门诊及长期住院的精神分裂症患者事件相关脑电位N400对照研究

张莉，徐初琛，沈辉

认知功能障碍是精神分裂症主要症状之一[1]，其中言语障碍常见且突出；主要体现在语音感知障碍[2]、语义错误和句法结构障碍[3]方面。长期住院的精神分裂症患者社会功能、生活质量以及认知功能等方面表现均较差[4]。事件相关脑电位(ERPs)中与言语认知有关的指标N400能够敏锐的检测出语义加工过程异常[5]，是评估言语障碍的一种有效的实验室指标。经本院医学伦理委员会批准，本研究采用病例-对照设计，应用ERPs 中的N400指标评估长期住院(住院时间≥5年[6])及门诊随访的精神分裂症患者的言语障碍情况。

1 对象和方法

1.1 对象 精神分裂症患者为2017年3月至2018年9月在上海市精神卫生中心门诊及住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)中“精神分裂症”诊断标准；②处于慢性康复期，病情稳定≥1年，阳性与阴性症状量表(PANSS)<60分，且精神分裂症总病程≥5年；③规律服用单一抗精神病药物利培酮治疗≥1年,未合并使用其他抗精神病药；④住院组为连续住院≥5年；⑤门诊组为从未住院治疗，长期在家生活的门诊随访患者。排除标准：①患中枢神经系统疾病或其他重大躯体疾病；②精神发育迟滞；③心境障碍或分裂情感性障碍；④近半年使用过改良电休克治疗者；⑤有听力或视力障碍；⑥严重冲动或自杀企图；⑦妊娠或哺乳期妇女。正常对照组：同期自愿来参加本次研究的身体健康人员。排除标准：①患中枢神经系统疾病或其他重大躯体疾病；②近3个月有服药史；③有精神病史；④一级亲属中存在精神病史；⑤有听力或视力障碍者；⑥孕妇或哺乳期妇女。入组者或其监护人对本研究知情同意，签署知情同意书。

1.2 方法 汉语成语中末尾字匹配与否作为刺激源，刺激源的选择及操作具体参照陈兴时[7]汉字音、形、义实验。由于中国汉字具有字音、字形、字义上的差别，所以本次刺激源主要通过改变成语末尾字来形成。若成语末尾字正确，则为匹配的刺激源，若末尾字不正确，则根据末尾字与正确字的音、形、义差异来划分为各种不匹配的情况，如成语“乘风破浪”若写成“乘风破艰”，则为异音形似异义。

实验开始时，让受试者认真判断成语末尾的字是否正确，全程采用电脑按键的方式来记录受试者的错误次数，且采用中国润杰医疗仪器公司研制的ERPs仪记录Cz脑区脑电情况。ERPs记录参照国际10/20系统，记录电极于Cz，FPz为接地电极，双耳(A1+A2)为参考电极，极间电阻小于5 kΩ，滤波为0.53～60 Hz。N400分析时间定为1 100 ms。对眼动或其他原因引起波幅超过75 μV的波形予以删除。

脑电数据经ERPs仪自动计算和显示；应用SPSS 13.0统计软件，数据以均数±标准差表示；多组间比较使用单因素方差分析(ANOVA分析)，两组数比较使用独立样本t检验。

2 结果

2.1 各组一般情况比较 门诊患者组：男12例，女11例；年龄26～56岁，平均(42.4±8.7)岁；受教育年限9～15年，平均(11.5±2.2)年；病程6～31年，平均(16.7±7.9)年；PANSS(40.3±7.0)分；均单一服用利培酮，剂量(3.3±1.2) mg/d。住院患者组：男13例，女14例；年龄28～54岁，平均(43.0±6.3)岁；受教育年限9～15年，平均(11.1±1.7)年；病程7～30年，平均(17.3±6.9)年，PANSS(42.2±7.3)分，均单一服用利培酮，剂量(3.0±1.2) mg/d。正常对照组：男12名，女13名；年龄33～57岁，平均(43.1±6.7)岁；受教育年限9～15，平均(11.3±1.8)年。3组间一般情况比较差异无统计学意义；两患者组病程、PANSS评分、药物剂量比较差异无统计学意义。 3组患者在受教育程度上差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 各组N400潜伏期比较 与正常对照组比较，两患者组同音异形异义的匹配N400潜伏期显著延迟于对照组(P均<0.01)；住院患者组异音形似异义匹配、异音异形同义非匹配以及异音异形异义非匹配N400潜伏期显著延迟(P<0.05或P<0.01)。与门诊患者组相比，住院患者组异音异形同义非匹配以及异音异形异义非匹配N400潜伏期显著延迟(P<0.05或P<0.01)。见表1。

2.3 各组N400波幅比较 与正常对照组相比，两患者组异音异形同义的匹配、非匹配的N400波幅明显降低(P<0.05或P<0.01)；住院患者组同音异形异义匹配、同音异形异义非匹配、异音形似异义匹配的N400波幅明显降低(P<0.05或P<0.01)。与门诊患者组相比，住院患者组异音异形同义非匹配N400波幅明显降低(P<0.01)。见表2。

组别同音异形异义匹配非匹配异音异形异义匹配非匹配异音异形同义匹配非匹配异音异形异义匹配非匹配正常对照组379.2±35.1420.2±26.8398.2±26.6442.2±33.8365.2±36.8412.2±25.4421.4±27.1447.0±32.2门诊患者组399.9±34.2432.2±44.6403.9±28.4443.0±20.7379.2±50.4424.5±25.3429.8±36.1461.9±41.8住院患者组413.5±29.0430.0±40.0416.0±35.8447.0±43.2390.0±48.5456.0±39.3431.2±38.1488.2±41.1F值7.1860.7052.2830.1481.93013.7680.6027.600P值0.0010.4970.1090.8630.1530.0000.5500.001P1值0.0320.2750.5230.9450.2910.1770.3980.187P2值0.0000.3520.0400.6170.0540.0000.3090.000P3值0.1470.8390.1690.6750.4060.0010.8920.019

注：P1：正常对照组与门诊患者组比较；P2：正常对照组与住院患者组比较；P3：门诊患者组与住院患者组比较

组别同音异形异义匹配非匹配异音形似异义匹配非匹配异音异形同义匹配非匹配异音异形异义匹配非匹配正常对照组8.8±3.98.5±4.08.6±4.513.2±5.39.6±5.210.9±6.76.8±4.49.5±6.0门诊患者组6.8±3.66.6±3.76.9±4.310.9±5.87.0±2.87.2±3.26.1±2.98.8±5.0住院患者组6.5±3.85.7±3.95.5±4.410.6±5.55.2±3.44.8±2.85.5±4.17.9±5.3F值2.7723.5613.1091.7008.00711.3080.8130.552P值0.0690.0340.0510.1900.0010.0000.4470.578P1值0.0730.0870.1970.1580.0260.0070.4960.645P2值0.0310.0110.0150.0890.0000.0000.2070.298P3值0.7610.4260.2690.8160.1160.0080.5850.581

注：P1：正常对照组与门诊患者组比较；P2：正常对照组与住院患者组比较；P3：门诊患者组与住院患者组比较

3 讨论

言语障碍被认为是精神分裂症的一个指标，精神分裂症患者在口头表达和言语理解上有明显的障碍。研究提示不论是长期住院的精神分裂症患者还是门诊随访的精神分裂症患者与健康成人相比N400的潜伏期与波幅均存在明显的差异；证实了精神分裂症患者确实存在言语障碍。

ERPs中的N400被广泛应用在探测语义障碍中，尤其是探测两个相关性的语义概念连接是否存在障碍。当将不同于上下文语义的无关词插入语境时会诱发N400的发生。国外的研究多集中在使用英语的情况下诱发的N400，这对于我国精神分裂症患者N400的研究并不适合。所以本实验采用汉语成语末尾字是否匹配，以及匹配的程度作为刺激源来探讨N400。Niznikiewicz等[8]发现健康对照组在语义相关状态下N400的振幅要低于语义非相关状态，本研究结果与该项结果一致，提示中文成语的语义匹配也能正确评估患者的言语障碍。

精神分裂症患者引起N400的变化国外研究[9-11]结果并不一致，研究结果不一致的主要原因在于研究中使用的语义启动范式不统一。此外，研究对象病情严重程度、用药剂量等都影响了研究结果。本研究提示不论是长期住院还是门诊的精神分裂症组N400潜伏期在Cz脑区明显延迟于健康成人组。这跟Jackson等[12]研究结果一致。N400潜伏期的延长提示语义传播速度的减慢，也就是说精神分裂症患者在自己的语义网络中搜索正确词的速度减慢。

Salisbury等[13]发现不论所呈现的句子是否荒谬，与健康对照组相比，精神分裂症患者N400的波幅更大。Ryu等[14]发现精神分裂症患者对于非匹配词的N400波幅减小。本研究提示精神分裂症患者N400波幅在异音异形同义的匹配、非匹配指标上明显偏低，与Ryu的研究结果一致。而之所以出现N400波幅的下降，可能是由于精神分裂症患者大脑对信息处理能力下降，对语意的非预期性及语意差异的辨别能力差。

关于门诊随访及长期住院精神分裂症患者认知功能是否存在差异，国外文献报道很少，这可能与国外很少有患者长期住院有关。Jackson等[12]研究认为N400波幅的降低及潜伏期延长与精神病症状加重、社会功能受损相关，但是该研究是通过跨病种研究得出的结论。国内关于门诊随访及长期住院精神分裂症患者认知功能的研究[15-16]结论并不一致。本研究排除了疾病严重程度、药物、病程、年龄对认知的影响，所以在入组精神分裂症患者时有选择性地挑选了长期住院及门诊随访的患者。本研究结果提示住院精神分裂症与门诊精神分裂症患者相比，在异音异形同义非匹配以及异音异形异义非匹配指标上，N400潜伏期明显延迟，在异音异形同义非匹配指标上，N400波幅明显降低。而这些差异也进一步提示住院精神分裂症患者在言语障碍上较门诊精神分裂症患者而言更加明显。造成这一差异的原因可能与患者长期住院缺乏有效的社会交流沟通、社会功能下降、思维活跃度降低、言语交流减少等因素有关。

综上所述，精神分裂症患者N400波幅下降、潜伏期延长，非匹配情况下语义启动效应差；提示患者存在言语障碍。但N400异常也出现在其他精神病性障碍的患者中，N400异常不能特异性标记精神分裂症[8]。住院精神分裂症患者N400表现更差，提示排除疾病严重程度、药物、病程、年龄等因素的影响，长期住院的患者其言语功能更差。本研究病例数偏少，在评价住院精神分裂症与门诊精神分裂症患者N400异常时并没有做认知功能(尤其是言语功能)、社会功能等方面的量表评估，缺乏了认知功能与N400之间关系的数据资料等。将在今后的研究中进一步完善。