童年期创伤、神经认知功能与精神分裂症发病风险的研究

窦翊愷，任虹燕，何凌霜，李涛，王强

精神分裂症是一类临床表现复杂、存在幻觉、妄想、行为和认知障碍的重性精神疾病，对个人和社会有深远的影响[1]。研究[2-3]显示其发病与基因及环境对大脑发育的损害有关。除遗传风险外，众多的环境因素在精神分裂症的发生中发挥了重要作用[4]。

在环境因素中，“童年期创伤”越来越受到重视。“童年期创伤”是描述一系列儿童时期严重的不良经历，通常是指在16岁之前，包括家庭贫困、与父母分离(如家庭的破裂)、父母死亡、忽视、虐待(包括情感、躯体和性方面)以及同伴欺凌。大约四分之一的儿童在18岁之前经历过创伤性事件[5]；研究[6-7]发现，儿童期创伤与成年后精神病性体验、甚至精神障碍的发生密切相关，除外创伤后应激障碍、抑郁症等环境因素明确的精神障碍，和精神分裂症的发病也有重要的关联，尽管童年期创伤经历对精神分裂症的影响机制尚不清楚，且目前的研究[8-9]结果仍不一致；但多项研究[10]数据显示儿童时期暴露于各种负性事件会使其患病风险增加2～4倍。早在一个世纪以前精神分裂症患者的认知功能障碍就被详尽的描述过，但在近年来才被系统地研究。目前的多项研究[11]发现注意力缺陷以及记忆或执行功能缺陷在精神分裂症患者中很常见，此外尚有注意力的持续问题、工作记忆缺陷和解决问题的困难等也备受关注。

已有研究表明童年期创伤或认知功能缺陷与精神分裂症存在一定的相关；但目前还没有研究系统阐述这三者的明确关系；本研究探索童年期创伤和神经认知功能对精神分裂症发病的交互效应。

1 对象和方法

1.1 对象

患者组：为2014年5月至2018年1月就诊于四川大学华西医院心理卫生中心门诊及住院部的汉族首发精神分裂症患者146例；诊断均符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)中精神分裂症诊断标准，且均未经过抗精神病药治疗。其中男70例，女76例；年龄：12～49岁，平均(22.06±7.21)岁；受教育年限3～18年，平均(11.60±3.03)年；右利手；韦氏智力测试IQ≥70；排除既往患有脑器质性疾病、神经系统疾病及严重的内分泌或代谢性疾病者；伴DSM-IV轴Ⅰ、Ⅱ其他疾病者(如酒精/物质相关障碍、精神发育迟滞等)及色盲。

对照组：同期招募的本院职工或社会志愿者141人，纳入标准：①年龄在12～60岁之间；②汉族；③右利手；④自愿参加本研究，并签署知情同意书。其中男56名，女85名；年龄：14～54岁，平均(23.33±3.33)岁；受教育年限6～23年，平均(15.79±2.63)年。两组性别、年龄比较差异无统计学意义；对照组受教育年限明显高于患者组(P<0.01)。由入组者或其监护人签署知情同意书。

1.2 方法

对患者组与对照组间各种创伤的暴露情况进行分析，寻找患者组与对照组在CANTAB测试中存在显著差异的神经认知指标，并对存在差异的神经认知指标构建中介分析模型，探索神经认知在童年期创伤与精神分裂症发病间的相互作用。

1.2.1 童年期创伤经历评估 采用童年期创伤问卷(CTQ)-简版(CTQ-SF)[12]，对受试者16岁之前在情感忽视、躯体忽视、情感虐待、躯体虐待及性虐待这5个维度(共28个条目)的暴露情况及其严重程度(每条目均采用Likert 5级评分)进行回顾性评估。本研究选取以下判定标准：情感忽视≥10分，躯体忽视≥9分，情感虐待≥9分，躯体虐待≥8分，性虐待≥6分；符合上述条件即判定为暴露于相关类型的创伤。无任何创伤者则记为“0”；有上述5种创伤中的任何一种者记为“1”。 采用全或无的Joint Modeling Imputation方法[13]对童年期创伤随机缺失数据的缺失值填补。

1.2.2 神经认知功能评估 选取计算机自动化成套剑桥神经认知测试CANTAB)[14]中的快速视觉信息处理(RVP)、图形识别记忆(PRM)、延迟匹配(DMS)、空间工作记忆(SWM)、内外空间成套变换(IED)、剑桥袋球(SOC)6个测试；由培训合格的专科医生进行评估，评估者不知道受试者童年期创伤状况。采用随机森林(RF)方法[15]补全在CANTAB测试过程中由于客观原因产生的缺失值。

2 结果

2.1 两组CTQ-SF结果比较

患者组除躯体虐待外的其他4个维度创伤构成比显著高于对照组，其中情感虐待、情感忽视、躯体忽视这3个维度的创伤两组差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组CTQ-SF结果比较(例数)

2.2 两组神经认知功能的分析

以精神分裂症发病情况作为自变量，神经认知功能测试结果作为因变量，并将年龄、性别、受教育年限作为协变量进行多元回归分析。经过Bonferroni 多重比较的矫正，患者组延迟匹配(DMS)、内外空间成套变换(IED)、快速视觉信息处理(RVP)、剑桥袋球(SOC)、空间工作记忆(SWM)中有38个神经认知功能测验结果显著差于对照组。见表2。

CANTAB回归系数(β)标准误t值P值延迟匹配 上一次正确本次错误的概率-0.11930120.014804-8.0581.70×10-14*** 上一次错误本次错误的概率-0.1361270.019330-7.1421.30×10-11*** 第一次选择便正确的个数4.713560.5612508.3981.66×10-15*** 选择正确的个数(所有延迟)4.492160.5069108.862<2×10-16*** 选择正确的个数(0 ms延迟)1.397930.4911606.8953.05×10-11*** 选择正确的个数(4 000 ms延迟)1.303040.2004906.4993.23×10-10*** 选择正确的个数(1 200 ms延迟)1.791190.5725607.5784.11×10-13*** 正确个数所占百分比12.146741.3656008.895<2×10-16*** 正确个数百分比(所有延迟)15.29871.6590009.222<2×10-16*** 正确个数百分比(0 ms延迟)14.24861.9949007.1436.60×10-12*** 正确个数百分比(4 000 ms延迟)13.36711.9838006.7387.86×10-11*** 正确个数百分比(1 200 ms延迟)18.24862.3523007.7581.27×10-13***内外空间成套变换 外围转换前错误数-5.024841.209780-4.1544.24×10-5*** 总错误数-8.77361.808900-4.8501.96×10-6*** 总错误数(调整后)-22.97274.822800-4.7632.93×10-6*** 模块四错误数-2.503240.591030-4.2353.01×10-5*** 模块五错误数-2.831980.668210-4.2382.98×10-5*** 所有尝试阶段所做试验的总和-12.7313.243600-3.9251.07×10-4*** 所有尝试阶段所做试验的总和(调整后)-41.12928.550800-4.8102.36×10-6***快速视觉信息处理 点击总次数3.824420.7184105.3231.96×10-7*** 模块六点击总次数1.421870.2858004.9751.09×10-6*** 模块7点击总次数1.493740.2797605.3391.87×10-7*** 时间窗内,错过目标序列的总数-4.233090.707700-5.9826.11×10-9*** 模块五错过目标序列总数-1.045670.278550-3.7542.08×10-4*** 模块六错过目标序列总数-1.553250.283200-5.4858.63×10-8*** 模块七错过目标序列总数-1.577720.300810-5.2452.92×10-7*** 模块七命中率0.16501720.3220725.1245.30×10-7*** 延迟平均数-65.724717.598900-3.7352.25×10-4***剑桥袋球 4步任务时平均移动步数-0.5910670.163514-3.6153.51×10-4*** 5步任务时平均移动步数-1.1352690.235152-4.8282.18×10-6*** 以最小步数解决问题的个数1.708820.2817506.0653.84×10-9*** 3步任务时以最小步数解决问题的个数0.3174590.0874403.6313.31×10-4***空间工作记忆 再次打开之前已经取出的箱子-21.9192.878100-7.6163.20×10-13*** 4个箱子时最后一步前反应的时间-3490.79676.490000-5.1604.42×10-7*** 6个箱子时最后一步前反应的时间-6552.1241259.150000-5.2043.57×10-7*** 8个箱子时最后一步前反应的时间-9932.272280.320000-4.3561.81×10-5*** 策略性-3.273430.843340-3.8811.27×10-4*** 总错误数-22.81992.978900-7.6603.20×10-13***

注：***P<0.001

2.3 中介分析结果

我们选取神经认知测试结果作为中介变量，分析不同种类童年期创伤与神经认知测试结果间的相关性以及神经认知测试结果与精神分裂症发病间的相关性。通过中介分析计算，我们发现了27个有统计学显著性的结果，神经认知测试相关指标在情感虐待与精神分裂症发病中的平均因果中介效应为0.0054～0.0078、情感忽视中为0.0035～0.0107、躯体忽视中为0.0060～0.0147、性虐待中为0.0162(P均<0.001)，该结果能够通过Bonferroni多重比较校正。童年期创伤主要通过影响测试识别记忆、持续注意和执行功能的范式(DMS和RVP)来介导对精神分裂症的发病。其中主要的10个结果集中在神经认知范式RVP测试的2个指标：点击总次数与时间窗内错过目标序列总数，以及神经认知范式DMS测试中3个指标：第一次选择便正确的个数、正确个数所占百分比及上一次错误本次错误的概率。见图1。

3 讨论

本研究中患者组与对照组在四种童年期创伤的比率上存在统计学差异。国内Xie P等[16]对华南地区精神分裂症患者童年期创伤情况的研究发现，在情感虐待、情感忽视、躯体忽视、性虐待上精神分裂症患者与健康对照间的构成比存在差异，这一结果与本研究的发现相一致。但Huang ZH等[17]对广州地区的精神分裂症患者童年期创伤的相关研究却显示仅在情感虐待分数及情感忽视分数上发现患者组与对照组存在差异。分析结果不一致的原因，可能由于样本量的差异和混杂因素的控制情况不同，也可能与各种研究选取界定创伤暴露的分界值不同有关。尽管各研究的结果存在差异，但国内外研究较为一致的认为提出：精神分裂症患者与对照组相比童年期创伤的暴露情况更严重。

图1童年期创伤与精神分裂症发病的神经认知中介模型主要结果

注：图1(1)～(2)为情感虐待与精神分裂症发病中起中介作用的4个指标中的2个主要神经认知指标；图1(3)～(6)为情感忽视与精神分裂症发病中起中介作用的13个指标中的2个主要神经认知指标；图1(7)～(9)为躯体忽视与精神分裂症发病中起中介作用的的9个指标中的2个主要神经认知指标；图1(10)为性虐待与精神分裂症发病中起中介作用的1个神经认知指标。 *P<0.05;**P<0.01;***P<0.001

既往研究[18]显示，在精神分裂症患者中认知功能尤其是神经认知功能存在损害；在本研究中所有患者均为首发未用药者，已最大限度地控制药物及病程对神经认知功能评估的影响。结果显示，精神分裂症发病与持续注意、识别记忆和以及执行功能等神经认知功能损害存在相关性。Marie等[14]进行的一项关于使用CANTAB评估精神分裂症患者神经认知功能损伤的Meta分析中提出，精神分裂症患者存在广泛的神经认知功能缺陷，包括短期记忆、长期记忆、注意力和执行功能等方面。这些结果与我们的发现相一致。

童年期虐待和忽视是精神疾病的危险因素。早期的逆境可能导致神经/社会认知的改变，神经认知功能的损害构成精神分裂症的病理生理过程[19]。J.Cotter 等[20]认为童年期创伤与一系列的神经认知缺陷有关，尤其与记忆功能受损有关。Varese等[8]的一项Meta分析显示，童年期创伤和精神病之间存在显著的关联，这表明童年的逆境和创伤增加了精神病的风险，其比值比(OR)为2.8。这种对因果关系的假设也得到了前瞻性研究的支持，即如果将童年期创伤作为危险因素从人口中剔除，精神病患者的人数将减少三分之一。这些研究进一步支持了童年期创伤对精神分裂症发病的影响，而这种影响也被证实部分是通过神经认知损伤介导的。

本研究选取首发的精神分裂症患者进行神经认知功能与童年期创伤的评估，避免了药物对认知功能的影响。此外，该研究除了验证暴露于童年期创伤经历在精神分裂症人群中的比例更高这一现象；还首次在中国精神分裂症的研究中使用了中介分析的方法，证实了童年期创伤经历通过注意维持、工作记忆及执行功能这些神经认知维度来影响精神分裂症的发病；对明确童年期创伤与精神分裂症间因果关系的研究有所推进，也为未来深入探索环境因素对精神分裂症发病的病因分析提供了更多的线索。

本研究也存在一定的局限性：①CTQ-SF属于回顾性问卷，其研究结果可能存在回顾性偏倚；②本研究作为一个横断面研究，其对童年期创伤与精神分裂症发病的因果关系解释能力有限，在未来的研究中还应将纵向研究中做进一步验证；③有证据[5,10]表明，多重逆境对精神病的患病风险或几率的影响有累积效应。不同种类童年的创伤往往是共同发生。因此今后的研究中还需要考虑到剂量-效应关系对神经认知及精神精神分裂症发病的影响。