恶性胸膜间皮瘤的研究和管理——英国胸科协会指南解读

王凯歌 李为民

恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是一种罕见的累及胸膜的侵袭性肿瘤，迄今尚无关于MPM的大型随机对照研究。英国胸科协会组织了来自呼吸内科、胸外科、肿瘤内科、放射治疗科、影像科、病理学和初级保健科的相关专家，汇总了相关英文文献，于2018年在《胸腔》杂志上发表了恶性胸膜间皮瘤的研究和管理指南[1]。下述内容是对该指南的解读。

一、MPM的流行病学

2014年英国新发MPM患者2 179例，美国则每年约3 000例新发患者[2]，发病的主要原因是吸入石棉粉尘，约85%的男性MPM患者归因于职业接触石棉。从首次接触到疾病发展的潜伏期为30～40年。从20世纪60年代末开始，间皮瘤的发病率一直在稳步上升。在未来10年，每年约2 500人死于MPM，之后会逐步下降。MPM患者中83%为男性，诊断的中位年龄为73岁。67%的患者接受了积极的抗癌治疗(化疗、放疗和手术)，总中位生存期为9.5个月，1年和3年生存率分别为41%和12%。我国人口基数大，石棉产品广泛应用，接触人员众多，但尚缺乏MPM的流行病学资料。

二、MPM的临床特征

MPM临床症状无特异性，胸痛和呼吸困难是最常见的症状，其他症状及体征包括体重减轻、发热、出汗、气促、胸部叩诊浊音、淋巴结肿大等[3]。单侧病变为主，左右侧胸腔肿瘤的发生比例为1︰1.6。故该指南强调不能仅根据患者的临床症状和检查结果排除MPM。对于有相关临床症状和体征的患者完善胸部X线检查，对症状持续和既往有石棉接触史的患者进一步检查。职业接触史非常重要，询问需注意涵盖患者所从事的所有职业，通过搜寻患者同事的接触史亦可提供帮助。

三、MPM系统分期及诊断方法

1. 系统分期： MPM沿着胸膜弥漫性生长，并且侵袭周围组织。准确估计肿瘤大小和局部侵犯范围非常困难，因此MPM的分期与其他恶性肿瘤不同。根据国际肺癌研究协会(IASLC)分期(第8版)对MPM患者进行分期，见表1、2。IASLC建立了大样本、多中心的MPM数据库，为MPM的分期提供了循证医学证据，将促进MPM临床研究的进一步发展。但该分期系统并不是完美的，没有深入分析不同转移部位的生存差异，也没有探讨多点转移与寡转移的预后区别[4]。

表1 MPM的TNM分期

注：此处“壁胸膜”=胸膜顶+肋胸膜

表2 MPM的TNM分期

2. 用于诊断和分期的成像方法： 肺实质受累、纵隔或肺门淋巴结肿大有助于诊断胸膜转移性肿瘤，MPM的特点是存在胸膜斑、病变累及叶间裂和不累及肺实质。胸膜斑是石棉暴露的一个指标，但不是恶性肿瘤的标志。

恶性胸膜疾病的CT表现包括胸膜增厚>1 cm、结节性胸膜增厚、纵隔胸膜增厚和叶间胸膜结节。 CT扫描在最初评估疑似间皮瘤患者时具有整体优势，但在评估软组织浸润(T4期)和淋巴结分期(N2和N3)方面表现不佳[5-6]。MRI在MPM分期中的作用优于CT，这是由于其可发现胸壁、胸内筋膜、膈肌和纵隔脂肪的浸润病变，但对淋巴结分期的敏感性有限[7]。

胸部CT(增强扫描)仍是MPM诊断和分期的主要影像学检查手段。PET-CT对MPM分期的准确性最高，但对于既往接受滑石粉胸膜固定术的患者和结核病患者，PET-CT会易出现假阳性[8]。在TNM分期中，如不同的T期会改变患者的治疗方案，建议使用MRI评估T分级。如排除远处转移将会改变患者的治疗方案，建议应用PET-CT评估。

3. 病理诊断： 对于渗出性胸腔积液患者，如果胸腔穿刺未能明确诊断，则建议行胸腔镜检查。如胸部CT增强扫描显示病灶区有异常胸膜增厚，影像学引导下的胸膜活检具有较高的成功率及较低的并发症，特别适用于不能行胸腔镜检查的患者[9]。

MPM组织学表现多样，需与其他上皮性或肉瘤样肿瘤鉴别，非上皮样组织学成分增加提示预后差。胸水细胞学诊断MPM的可靠性差(很大程度上取决于细胞学专家的诊断经验)。MPM阴性ICH标记物包括Ber-Ep4、MOC-31、CEA、Leu-1、CD15、TTF-1、B72.3。两个阳性间皮瘤标志物和两个阴性腺癌标志物的结合可提高诊断的准确性。不能单靠细胞学依据诊断MPM，除非患者无诊治意愿或身体状态差，不需要或不能通过活检来确定诊治方案。应明确MPM的组织学亚型。疑诊MPM的标本应由具有诊断经验的病理学家进行复核，如果诊断仍不确定，应寻求第二方意见。相关研究显示glut1-ihc和p16-fish有鉴别良恶性间皮瘤的潜力[10]。

4. 生物标记物： 目前尚无特异性的MPM生物标志物，不建议单独应用生物标记物用于MPM的诊断。指南建议对于细胞学疑诊MPM患者，不适合更侵袭性的确诊方法时，可使用生物标记物检查。血清可溶性间皮素相关肽(serum soluble mesothelin related peptide, SMRP)在MPM诊断中具有较高的特异性(81%)[11]。血清和胸水骨桥蛋白(osteopontin)在间皮瘤的诊断中具有较高的特异性(81%)[12]。fibulin-3在MPM诊断中的敏感性不一致(22%～100%)[13]。SMRP水平与肿瘤体积呈正相关，胸膜外肺切除术(EPP)术后下降，但基线水平不能预测间皮瘤的病理分期。与病情稳定和缓解的患者相比，进展性疾病患者的平均中位SMRP水平有显著差异。在基线检查和化疗后SMRP的下降可以预测疾病的稳定性。化疗结束时SMRP水平下降与生存期延长密切相关，但基线SMRP不能预测生存期。指南建议不常规用生物标记物预测治疗反应和生存率，也不通过生物标记物筛查MPM。

四、MPP的治疗

1. 预后的决定因素和治疗时机： 文献中关于MPM患者预后的证据质量较低。Shinkichi等[14]发现C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)和血清白蛋白的比值是MPM患者总生存率的独立预测因子。胸痛提示总体生存率较短，但仍需前瞻性研究，体重下降对生存率的影响并不一致。高龄、男性、非上皮组织成分、病程晚期和较差的体力活动状态评分(physical score, PS)是影响MPM生存率的独立预测因子[15]。炎症标志物包括白细胞、血小板计数、CRP、血清白蛋白、血小板/淋巴细胞比值(platelet / lymphocytes ratio, PLR)及中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil / lymphocytes ratio, NLR)可以预测生存率，但还需要进一步的研究证实[16]。在诊断MPM时计算患者的预后评分，该评分可为患者和医生提供有用的生存信息，但不应用于治疗决策。决策树分析评分系统在常规临床实践中最常用[17]。

2. 胸腔积液管理： 文献中“胸膜固定术”效果的一致性较差。没有单一的技术(胸腔镜下胸膜切除术、胸腔镜滑石粉喷洒，滑石粉灌浆胸膜固定术、胸腔置管引流)在MPM患者的症状控制和胸膜固定术中显示出优越性。电视辅助胸腔镜手术-部分胸膜切除术(video-assisted thoracoscopic surgery-partial pleurectomy, VATS-PP)比滑石粉胸膜固定术更昂贵，并发症更严重，住院时间更长[18]。故MPM患者优先选择滑石粉胸膜固定术来控制胸腔积液，而非VATS-PP。Davies等[19]的研究表明在恶性胸腔积液和MPM患者中，胸腔置管引流和滑石粉胸膜固定术有相似的预后，故两者同时作为MPM伴胸腔积液患者局部治疗的首选。

3. 手术的作用： 外科手术的作用仍存在争议，其目的是为了控制胸腔积液，减少肺限制，或实现肿瘤完整切除，延长生存时间和提高生活质量。与滑石粉胸膜固定术相比，VATS-PP对总生存率无影响[18]。在MPM中VATS-PP不能替代滑石粉胸膜固定术。扩大的胸膜肺切除术(extended pleuropneumonectomy, EPP)联合放化疗不能提高生存率，故不推荐MPM患者行EPP[20]。与EPP相比，扩展性胸膜切除术(extended pleurectomy, EPD)可降低围手术期死亡率，且患者生活质量和肺功能无恶化，但仍不推荐在非临床试验中行EPD[21-22]。英国正在招募一项比较EPD与非手术治疗的随机性对照多中心临床研究[23]。临床上应该进一步评估VATS-PP和EPD在具有良好预后MPM患者中的作用，为临床提供决策。

4. 系统性抗肿瘤治疗： 对于PS评分良好的MPM患者，顺铂和培美曲塞一线化疗比单用顺铂能延长生存期，卡铂可替代顺铂[24-25]。顺铂、培美曲塞和贝伐单抗一线治疗比顺铂和培美曲塞的生存期更长[26]。顺铂和培美曲塞为MPM患者(PS评分0～1)的一线治疗方案。如条件允许，应加入贝伐单抗。雷替曲塞(Raltitrexed)可作为培美曲塞的替代品。培美曲塞或vorinostat(伏立诺他)不能改善既往化疗患者的生存率[27-28]，不推荐培美曲塞或伏立诺他用于二线治疗。建议对于身体良好患者，可加入一线药物的临床试验，二线治疗优选临床试验。

抗PD1免疫检查点抑制剂治疗间皮瘤具有潜在的治疗价值，大约40%的肿瘤表达PDL1，keynote 28是第一个报告帕博丽珠单抗用于PDL1 阳性的MPM患者的Ib期临床试验，纳入25例患者，有效率为20%，平均持续12个月。中位总生存期为18个月[29]。Josine[30]的报道也显示纳武单抗(Nivolumab)对复发性MPM治疗有效。总之，数据表明抗PD1或PDL1免疫治疗对MPM有效；仍需要进行随机试验来进一步确认，纳武单抗的三期临床研究也在MPM患者中进行。

5. 放射治疗： 多数随机对照研究显示胸壁手术区域预防性放疗未能减少切口转移，没有提高生活质量和生存率，也没有缓解胸痛、降低镇痛要求[31]。故不常规对胸壁手术切口进行预防性放射治疗。EPP术(或PD术)前或后放疗、单用根治性放射治疗均不能提高患者生存率。半胸放疗对MPM患者胸痛或PS的影响并不一致，不建议MPM患者行半胸放射治疗[32]。需要前瞻性随机临床试验对MPM术前放疗、胸膜切除术后放疗和化疗后确定性放疗进行研究。

局部放疗可以改善MPM患者的疼痛症状，可对MPM中与潜在病变分布区域匹配的局部疼痛进行姑息性放射治疗。疼痛控制的放射剂量分级无统一标准，仍待进一步研究。

6. 症状控制良好患者的实践要点： MPM患者的症状按照现行癌症指南进行管理，并建议姑息治疗专家尽早参与。

7. 护理和管理： MPM多学科会诊(MDT)可以提高诊断的准确性，招募患者参加临床试验，提高护理经验。该指南建议将MPM患者转诊至区域间皮瘤中心行MDT讨论，并为MPM患者及其护理人员提供讨论其疾病相关问题的机会。对于MPM患者，应用改良的实体瘤(MRECIST)测量评估标准进行评估。所有间皮瘤病例都应通过MDT讨论，审查足够量病例，保持MPM诊断和治疗方面的专业知识和能力。MDT团队应关注所有的MPM临床试验，并为所有患者提供招募服务，为每位患者制定个体化护理方案。根据治疗计划，适时规律提供专科医生或专科护士随访。