N-乙酰半胱氨酸联合无创正压通气治疗COPD急性发作的临床分析

李中祎 张 治 曹 路 谭 冲

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是因空气污染、吸烟或感染等因素引起的呼吸道非特异性炎症，其详细发病机制目前还未完全明确，可能与气道壁损伤和重塑造成结构和功能异常有关，随病情进展可引起肺功能减退并影响患者日常生活[1-4]。急性加重期COPD(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)常因治疗不合理或外界因素诱导所致，因呼吸道黏膜炎症反应加重和分泌物增多，患者呼吸困难症状加重，严重时可发生呼吸衰竭甚至危及患者生命安全[5]。以吸氧、抗感染及支气管扩张等为AECOPD基本治疗方法，对改善患者呼吸功能，缓解缺氧症状和改善预后均具有积极作用[6-8]。无创正压通气(non-invasive positive pressure ventilation, NIPPV)是肺康复治疗重要策略，谭杰等[9]报道显示用于COPD稳定期合并Ⅱ型呼吸衰竭干预可改善患者肺功能并纠正CO2潴留，有利于控制呼吸困难症状并减少COPD急性发作次数。N-乙酰半胱氨酸(N- acetylcysteine, NAC)是临床常用化痰药物，同时还具有具有良好抗炎、抗氧化以及调节机体代谢等作用，可有效缓解呼吸系统疾病患者症状[10-12]。本文对NAC及NIPPV用于AECOPD治疗对患者气道重塑的影响，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取2016年10月至2019年10月我院94例AECOPD患者临床资料进行回顾性分析，根据治疗方案不同分为两组，其中观察组53例，男性27例，女性26例，年龄46～75岁，平均(64.37±9.48)岁，COPD病程3～19年，平均为(8.04±1.97)年，体质量指数(BMI)19.2～31.6 kg/m2，平均(23.74±3.05)kg/m2；对照组41例，男性23例，女18例，年龄45～78岁，平均(62.93±9.02)岁，COPD病程4～18年，平均(8.34±2.06)年，BMI)19.2～31.6 kg/m2，平均(23.74±3.05)kg/m2；两组临床基本资料差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①符合AECOPD相关诊断标准[13]；②年龄30～80岁；③患者及家属知晓本研究并签署同意书。排除标准：①合并结核、肿瘤哮喘等其它呼吸系统疾病；②伴肝、肾等器官功能不全；③伴免疫功能缺陷或此前3个月内应用免疫抑制剂者；④伴精神疾病或认知功能障碍；⑤合并其它全身性疾病负担。

二、研究方法

两组入院后完善相关检查，明确诊断和病情严重程度，积极监测生命体征并给予激素、抗生素和支气管扩张剂等基础治疗，同时应用Flexo ST 30型BiPAP无创呼吸机(美国Curative公司)进行NIPPV治疗，参数设置为呼吸频率12～18次/min，维持血氧饱和度(SpO2)≥90%，呼气压(EPAP)0.39～0.78 kPa，吸气压(IPAP)0.98～2.94 kPa，均以患者最大耐受能力为限，每日治疗1次，每次3～4 h，其余时间均常规给予吸氧治疗，观察组患者在此基础上另给予NAC(ZAMBON S.p.A，注册证号:H20150548，3 ml ︰0.3 g)3 ml雾化吸入，两组疗程均为14 d，观察组两组治疗效果及气道重塑情况。

三、观察指标

①临床疗效：根据患者症状体征和实验室检查结果进行评估[14]，其中显效为体咳嗽、咳痰及胸闷等症状消失，肺功能明显改善且动脉血气指标恢复正常；有效为各项症状明显减轻，肺功能以及动脉血气指标获得好转；无效为未达以上标准，有效率=(显效+有效)/总例数；②肺功能：采用意大利COSMED公司生产的QuarkPFT4肺功能仪检测两组治疗前和治疗14 d第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值的百分比(FEV1%)和FEV1与肺活量比值(FEV1/FVC)；③动脉血气：采用美国IL公司生产的GEM Premier 3000血气分析仪测量两组治疗前和治疗14 d动脉血pH、血氧饱和度(SpO2)及CO2分压(PaCO2)；④炎症因子：采集两组治疗前和治疗14 d空腹外周静脉血5 ml，以3 000 r/min离心10 min后取上清备用，采用ELISA法检测血清转化生长因子β1(transformed growth factor-β1, TGF-β1)、基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)及金属蛋白酶组织抑制剂2(tissueinhibitor of metalloproteinases-2, TIMP-2)水平；⑤气道重塑：分别于两组治疗前和治疗14 d采用CT检测气道壁厚度(T)、气道壁面积(WA)和气道壁面积占总横截面积百分比(WA%)，每项指标均于气管隆突上、下1 cm、右肺静脉以及右侧膈肌上进行测量并取平均值。

四、统计学方法

结 果

一、两组临床疗效比较

观察组治疗后显效35例，有效14例，无效4例，有效率为92.45%，对照组显小21例，有效13例，无效7例，有效率为82.93%，两组临床疗效差异无统计学意义(P>0.05)。

二、两组治疗前后肺功能比较

治疗14 d，两组FEV1、FEV1%和FEV1/FVC明显升高(P<0.05)，且观察组FEV1、FEV1%和FEV1/FVC高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

三、两组治疗前后动脉血气指标比较

治疗14 d，两组pH和SpO2明显升高(P<0.05)，PaCO2明显降低(P<0.05)，且观察组pH和SpO2高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

四、两组治疗前后炎症因子比较

治疗14 d，两组血清TGF-β1、MMP-2和TIMP-2水平明显降低(P<0.05)，且观察组血清TGF-β1、MMP-2和TIMP-2水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 两组治疗前后肺功能比较

注：与同组治疗前相比，aP<0.05

表2 两组治疗前后动脉血气指标比较

注：与同组治疗前相比，aP<0.05

表3 两组治疗前后炎症因子比较

注：与同组治疗前相比，aP<0.05

表4 两组治疗前后气道重塑指标比较

注：与同组治疗前相比，aP<0.05

五、两组治疗前后气道重塑指标比较

观察组治疗后T、WA及WA%均无明显变化(P>0.05)，对照组T、WA及WA%明显升高(P<0.05)，且观察组T、WA及WA%均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

讨 论

随着环境污染不断加重和人口老龄化，COPD发病率和病死率不断攀升，现已成为世界范围内重要公共卫生问题，其中我国为主要高发地区之一，文献报道40岁以上人群患病率达8.2%，且每年分别约500～1 000万和100万患者因此发生残疾或死亡，给患者、家庭和社会均带来沉重负担[14-16]。由于发病机制还未完全清楚，COPD现阶段尚无根治性药物或手段，稳定期患者治疗目标主要为控制症状体征并减少急性发作，AECOPD则需减轻机体炎症反应，改善肺功能并纠正低氧状态，以保障患者生命安全[17-18]。

NIPPV通过维持气道内正压不仅可降低气道阻力并增加潮气量，还有利于改善肺组织顺应性，从而提升通气/血流比例，用于AECOPD治疗可快速纠正机体低氧状态，对减轻肺组织炎症和水肿具有积极作用，此外还可有效缓解呼吸肌疲劳，预防或改善呼吸衰竭症状，是减少气管插管和改善预后的重要措施[19-21]。张媛等[22]采用双水平无创正压通气治疗老年AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭显示可有效改善患者动脉血气指标，提升抢救成功率，且与有创机械通气相比并发症明显减少，具有简便易行和易耐受等优势。本文在常规治疗和NIPPV基础上对AECOPD患者加用NAC，结果显示治疗有效率为93.62%，与对照组85.11%相比未见明显差异，但观察组肺功能指标FEV1、FEV1%及FEV1/FVC和动脉血气指标SpO2、PaCO2改善效果较对照组均存在明显优势，分析其原因为NAC具有裂解二硫键和讲解粘蛋白的作用，可有效降低痰液粘稠度并改善纤毛运动功能，从而促进痰液排除并维持呼吸道通畅，故联合NIPPV治疗AECOPD具有协同作用，提升对肺功能和动脉血气指标改善效果，与韩晶等[23]研究认为NAC治疗老年COPD稳定期患者可有效改善肺功能结果基本一致。

炎症反应在AECOPD发生和进展过程中发挥重要作用，朱洁等[24]分析认为慢性气道炎症可造成气道重塑，是COPD患者发生呼吸功能障碍的病理生理基础，其中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素(interleukin, IL)、白三烯B4(leukotrienes B4, LTB4)和TGF-β等炎症介质在COPD级联反应中占有重要地位，参与炎症反应调解、气道黏液分泌和组织损伤修复等病理生理过程。本文结果显示两组治疗后血清TGF-β1、MMP-2和TIMP-2水平明显降低，且观察组血清TGF-β1、MMP-2和TIMP-2水平低于对照组，其中TGF-β1是分子量为25kDd的同源双链多肽，不仅在调节机体免疫应答和炎症反应中发挥重要作用，作为促纤维化因子同时还可通过WNT/β-链蛋白途径参与COPD病程和气道重塑。管频等[25]研究发现COPD患者肺组织与非COPD人群相比，TGF-β1表达量显著升高，且存在明显气道重塑特征，因此可以推测TGF-β1是参与COPD患者气道重塑的重要原因。MMP-2是促进气道细胞外基质(extracellular matrix, ECM)讲解的关键酶，其表达水平升高可诱导多种炎症介质向呼吸道管壁内浸润，并引起ECM合成与降解失衡，TIMP-2作为MMP-2特异性抑制剂可有效降低MMP-2活性，但同时也导致ECM降解抑制，造成胶原蛋白和弹性蛋白堆积，可见维持MMP-2/TIMP-2动态平衡对维持ECM合成与降解平衡，防止肺组织纤维化和气道重塑具有重要意义。本文结果显示NAC联合NIPPV治疗AECOPD在调节TGF-β1、MMP-2和TIMP-2表达方面也具有明显优势，可能对抑制气道重塑进程具有积极作用。气道重塑是反复损伤引起的气道壁结构变化，主要包括管壁增厚、上皮纤维化及黏液腺化生等病理改变，可累及中央和外周各级气道，是导致患者进行性气流受限的主要原因。本文采用CT测量两组治疗前后气道壁形态特征显示，观察组T、WA及WA%均未见明显变化，而对照组T、WA及WA%在治疗后明显升高，可见AECOPD患者存在气道重塑现象，这与呼吸道局部炎症反应和氧化应激损伤有关，观察组T、WA及WA%均明显低于对照组。提示常规治疗和NIPPV虽然可有效缓解患者症状，改善肺功能并纠正机体缺氧状态，但无法控制气道重塑过程，NAC则对气道重塑具有明显抑制效果，这与其具有良好抗炎、抗氧化和调节免疫等作用关系密切。

综上所述，NAC联合NIPPV治疗AECOPD具有良好效果，可有效改善患者肺功能和动脉血气指标，同时还可抑制气道重塑进程，对改善患者预后具有重要意义。