中西医结合治疗糖尿病肾病合并颈动脉粥样硬化57例临床观察

钟 娟 欧巧玲 李 庆

湖南中医药大学第二附属医院，湖南 长沙 410005

流行病学资料显示，我国18岁以上糖尿病患病率为9.7%，若以糖化血红蛋白>6.5%作为诊断标准，糖尿病患病率则为11.6%[1]。2型糖尿病又称为成人发病型糖尿病，是体内胰岛素相对缺乏引起的代谢紊乱综合征，糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)[2]是2型糖尿病引起的危害性最大的并发症，在DN患者中动脉粥样硬化的患病率较高，由于动脉粥样硬化为病变性质的心、脑血管疾病已成为DN患者死亡的主要原因，并且动脉粥样斑块的状态与脑梗死的严重程度、预后效果密切相关。研究表明[3]，约有60%的心脑血管疾病患者合并有颈动脉粥样硬化(Carotid atherosclerosis，CAS)。阿托伐他汀作为降脂药对动脉粥样硬化有较好的治疗效果，而近些年发现百令胶囊具有较好的肾脏保护功能，故本研究主要观察阿托伐他汀联合百令胶囊治疗DN合并CAS患者的效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年1月我院内科门诊治疗的DN合并CAS患者共112例。所有患者按照随机数表法分为对照组与观察组，对照组55例，男32例，女23例，年龄42～72周岁，平均年龄(58.53±10.22)周岁，DN病程2.0～5.2年，平均病程(3.42±1.02)年，合并高血压42例。观察组57例，男33例，女24例，年龄40～74周岁，平均年龄(59.60±10.28)周岁，DN病程1.9～5.1年，平均病程(3.56±1.13)年，合并高血压38例。两组性别、年龄、病程等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：①所有患者满足WHO关于糖尿病的相关诊断标准[4]，同时符合糖尿病肾病诊断标准[5]：尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate，UAER)20～200 μg/min；②满足糖尿病肾病诊断标准的同时，患者接受颈动脉彩超检查诊断为颈动脉粥样硬化。排除标准：①治疗依从性差，随访时间短于3个月；②严重营养不良、合并恶性肿瘤、重要脏器如心、肝、脑等功能不全的患者；③合并急慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、尿路感染等炎症；④合并周围结缔组织病与自身免疫性疾病的患者；⑤对治疗药物有禁忌症的患者；⑥不愿签署研究知情同意书的患者。

1.3 治疗方法 两组均接受常规治疗，具体包括：皮下注射胰岛素(诺和灵30R，国药准字J20100040，3 mL∶300国际单位(笔芯)，诺和诺德(中国)制药有限公司，1次/d)或口服降糖药(格华止，0.5 g，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)，口服拜阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078，50 mg×75 s)进行抗血小板治疗，静脉滴注前列地尔注射液(西安力邦制药有限公司，国药准字H20103100，2 mL：10 μg×5支/盒)，对合并有高血压的患者口服依那普利(扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，国药准字H32026568，5 mg×16 s)降血压。对照组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，20 mg×7 s)，20 mg/次，口服，1次/d，治疗周期为16周。观察组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀片联合百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司，国药准字Z10910036，0.5 g×42 s)，1g/次，口服，3次/d。阿托伐他汀钙片20 mg/次，口服，1次/d，治疗周期为16周。

1.4 观察指标

1.4.1 两组治疗前、治疗后3个月颈动脉内膜中层厚度(Carotid intima-media thickness，IMT)、粥样硬化斑块面积、冠状动脉钙化积分(coronary artery calcium score ，CS) 颈动脉内膜中层厚度(IMT)、粥样斑块面积采用彩色多普勒超声诊断仪(ACUSON 128XP/10，探测频率为8～12hz)诊断，IMT在1.0～1.2mm之间为内膜增厚，1.2～1.4 mm之间为斑块形成。冠状动脉钙化积分(CS)采用64排螺旋CT扫描仪，扫描方式为自主动脉根部至心尖，依据心电图R波触发单层序列扫描，钙化积分(CS)=钙化面积×CT峰值系数。

1.4.2 血脂相关指标与肾功能生化指标 包括TC(total cholesterol)、TG(triglyceride)、LDL-C(LDL cholesterol)、HDL-C(HDL cholesterol)。取清晨空腹静脉血5mL，使用全自动血生化分析仪检测。BUN(Blood urea nitrogen)、SCr(serum creatinine concentration)采用试剂盒(南京建成生物科技有限公司)，使用免疫比浊法测量。尿白蛋白排泄率(UAER)取清晨中段尿，使用免疫比浊法测量尿中白蛋白含量根据尿白蛋白的浓度、尿量及留取尿样的时间(分钟)计算。

1.4.3 炎症因子水平及不良反应发生率 炎症因子包括hs-CRP(Hypersensitive C-reactive protein)、IL-6(Interleukin-6)、TNF-α(Tumor cytokines-α)，使用全自动生化分析仪进行酶联免疫法测定。不良反应包括肌痛、转氨酶升高、头疼、恶心呕吐、咽部不适。

1.5 统计学方法 使用过SPSS23.0软件进行数据分析，计量资料采用均数加减标准差表示，符合正态分布的独立t检验；计数资料采用采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组IMT、粥样硬化斑块面积及CS比较 治疗前，两组IMT、粥样硬化斑块面积、CS差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组IMT、粥样硬化斑块面积及CS较治疗前均有所改善(P<0.05)，观察组IMT、粥样硬化斑块面积及CS明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 两组血脂、肾功能指标比较 治疗前，两组TC、TG、LDL-C、HDL-C、BUN、SCr、UAER差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组TC、TG、LDL-C、SCr、UAER明显低于对照组(P<0.05)，其他指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 两组炎症因子水平比较 治疗前，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α较治疗前均明显降低(P<0.05)，观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

组别时间IMT/mm粥样硬化斑块面积/mm2CS/分对照组(n=55)治疗前1.23±0.3115.73±0.412.34±0.28治疗后1.02±0.25a15.02±0.36a2.08±0.17a观察组(n=57)治疗前1.25±0.3215.70±0.422.36±0.31治疗后0.81±0.24ab13.16±0.41ab1.83±0.16ab

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。

组别时间TC/mmol/LTG/mmol/LLDL-C/mmol/LHDL-C/mmol/LBUN/mmol/LSCr/μmol/LUAER/μg/min对照组(n=55)治疗前5.34±1.123.04±0.343.65±0.321.02±0.125.41±2.1173.21±18.03140.23±22.31治疗后4.68±0.921.72±0.312.59±0.301.21±0.305.31±2.0668.32±16.78135.23±20.02观察组(n=57)治疗前5.38±1.14a3.06±0.38a3.71±0.34a1.04±0.14a5.46±2.07a76.44±19.01a142.56±23.04a治疗后4.21±0.82b1.49±0.28b1.86±0.28b1.24±0.285.30±2.1060.32±15.46b124.32±21.03b

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。

组别时间hs-CRP/mg/LIL-6/μg/LTNF-α/μg/L对照组(n=55)治疗前7.74±0.70 54.51±7.62 28.70±2.65 治疗后4.79±0.8537.01±4.9020.15±2.17观察组(n=57)治疗前7.69±0.72a55.01±7.61a28.91±2.71a治疗后1.89±0.71b24.03±4.87b16.46±2.09b

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。

2.4 两组不良反应发生率比较 治疗过程中两组均未发现肌痛、转氨酶升高的患者。对照组出现头痛2例，恶心呕吐2例，发热1例，不良反应发生率为9.1%。观察组出现头痛3例，恶心呕吐1例，咽部不适1例，不良反应发生率为8.8%，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

DM患者长期处于高血糖，使肾小球内维持高灌注、高滤过状态，导致基底膜增厚、肾小球硬化等多种变化引起肾血流异常，引起DN[6]。研究表明[7]，DM患者发生心脑血管意外事件的危险性较正常人高2～6倍，而由于心脑血管不良事件为占DM死亡原因的一半以上。颈动脉作为动脉粥样硬化易累及部位，其临床表现较为隐匿，早期症状、体征不明显，但在颈动脉超声下可见“双线样”回声[8]，是血管内膜与中膜、外膜交界面之间的距离，即颈动脉内膜中层厚度(CIMT)。研究表明[9]，CIMT与冠心病的发展有着相关联系，CIMT每增加0.1 mm，发生心肌梗死的危险性增加1.15倍。因此，尽早对DM患者颈动脉粥样硬化斑块进行稳定，对颈动脉粥样斑块厚度进行干预，对预防DM患者发生心脑血管不良事件有重要意义。

阿托伐他汀通过选择性抑制HMG-CoA还原酶起到降脂作用，此外还具有稳定的抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抑制血管平滑肌迁移的作用[10]。百令胶囊作为冬虫夏草经过低温发酵精制而成的虫草菌糖，主要成分包括D-甘露醇、腺苷、蛋白质、载体生物碱、虫草素及19氨基酸[11]。《本草纲目》中记载冬虫夏草：“以酒浸数枚咥之治腰间痛楚，有益肾之功”。中医认为冬虫夏草性温，入肺、肾二经，具有养心益肾、滋肝补肝、秘精益气的功效。在肾小球硬化大鼠模型中[12]，百令胶囊能有效降低肾小球组织内TGF-β1的表达，而近些年TGF-β1和CTGF都被认为是糖尿病肾病病理发展的关键因素，TGF-β1通过自分泌、旁分泌诱导细胞肥大与刺激系膜基质来参与糖尿病肾病的发展[13-15]。百令胶囊通过降低TGF-β1的表达从而减轻肾小球组织的损伤，显著改善肾小球滤过功能。此外，百令胶囊也具有较强的抗炎功能，治疗后观察组血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均明显低于对照组，百令胶囊具体抗炎作用可能与其抑制炎症因子IL-6、IL-1β、IL-10，增加细胞间粘附因子(ICAM-1)的表达，从而抑制淋巴细胞增殖。在慢性肾衰大鼠模型中，百令胶囊可显著减低慢性肾衰大鼠Upr、尿酮体、尿白细胞水平等，显著延缓大鼠体重降低[15]。观察组治疗后TC、TG、LDL-C明显低于对照组，说明百令胶囊具有降脂的功能。观察组炎症因子水平低于对照组，说明百令胶囊能抑制炎症反应，而炎症反应可损伤肾小管上皮细胞，抑制炎症反应能有效保护肾小管。两组不良反应发生率无明显差异，说明百令胶囊联合阿托伐他汀并未增加不良事件。

综上所述，百令胶囊联合阿托伐他汀对DN合并CAS的粥样斑块具有稳定作用，且能有效改善血脂水平，提高肾功能，降低炎症因子水平，未增加不良反应发生率，值得临床推广运用。