治疗股骨头坏死中药复方专利分析

王丹丹 张 虹

河南省洛阳正骨医院/河南省骨科医院，河南 洛阳 471002

股骨头坏死(Osteonecrosisi of femoral head,ONFH)是骨科临床常见的疑难病症之一，由于不同原因使股骨头发生部分或完全性缺，导致骨细胞、骨髓造血细胞及脂肪细胞坏死而发病[1]。随着饮酒人群的增多、激素的广泛应用及意外创伤发生率提升等导致其发病呈上升趋势，且多集中在青壮年人群，具有较高的致残率[2-3]。目前发病机制尚未完全明确[4]，西医治疗多采用手术方法，缺乏特效治疗药物，治疗效果不尽如人意。中医药在股骨头坏死的治疗上发挥着重要的作用，具有疗效确切、作用全面、副作用小、价廉等优势，具有重要的社会价值和经济价值[5-6]。中药复方作为中医治疗股骨头坏死的不可或缺的重要载体，其处方用药规律已有大量的文献报道[7-9]，但从专利角度对其用药规律进行归纳分析还未见诸报端。国家专利报道治疗股骨头坏死的中药复方多是临床经验的总结，且有较好的临床疗效，因此从专利视角对治疗股骨头坏死的中药复方进行归纳和总结，分析其用药规律，对于全面探讨、评价股骨头坏死的中药治疗现状具有重要意义。

通过检索2009～2018年间治疗股骨头坏死的中药复方专利，运用专利信息分析的研究方法，从专利状态、申请年度、申请人类型、专利分布地区等方面分析股骨头坏死中药复方专利申请情况，从而对专利申请现状形成较为清晰的描述和把握，指出其在创新能力上存在的问题。筛选专利复方，从中医证型、用药频次、功效分类、归经等方面总结用药规律，为综合评价治疗股骨头坏死的中药用药规律、促进药物研发提供数据支持。

1 资料与方法

为全面评价专利申请现状，将所有申请专利纳入专利申请情况分析中，而在进行处方用药规律分析时为保证分析策略的一致性和数据的可读取性，设置了一定的“纳入标准”和“排除标准”，便于数据清洗和提取。

1.1 资料来源 国家知识产权局中国专利公布公告检索与分析系统(http://epub.sipo.gov.cn/index.action)，以“股骨头坏死”和“中药”为检索词，专利申请时间为2009～2018年。

1.2 中药复方分析纳入标准 以股骨头坏死为主要治疗目的的中药专利复方。

1.3 中药复方分析排除标准 排除治疗股骨头坏死的中西药物混合应用的复方、单味中药处方及中药提取物。

1.4 数据规范及数据表建立 统计抽取专利权利要求项中的中药复方药味，建立Excel表。同时根据《中药学》、《中药大辞典》等规范专利复方中中药的名称，如“仙灵脾”规范为“淫羊藿 ”、“ 玄胡”或“元胡”规范为“延胡索 ”、“ 全虫”规范为“全蝎”等，对复方中含有非中药统编教材收载的地方性或生僻药物品种的专利进行剔除。

1.5 数据分析方法 应用Excel 2010统计药物出现频次，对出现频率在10%以上的位中药的药物分类及归经情况进行总结分析。

2 结果

2.1 专利申请概况分析 经专利检索及人工数据筛选，2009～2018年间申请的治疗股骨头坏死的中药复方专利共有160项。其中不少专利复方中含有“猫头骨 ”、“ 羊髓 ”、“ 黑皮跌打”等非正规中药的材料，故在进行用药规律统计时去除了部分专利复方，共有98首复方纳入用药规律统计分析，共出现药味354味中药，药物使用总频数为1583次，平均每首复方包含16.15味中药。专利法律状态见表1，可见目前申请专利多处于实质审查阶段。

表1 股骨头坏死中药复方专利申请状态分布

2.2 专利申请趋势分析 治疗股骨头坏死的中药复方专利申请量在2009～2013年间数量较少且基本成平稳态势，2014～2016这3年专利申请数量有了大幅的提升，仅2016年申请的专利数量达到2009年的2.5倍，至2017年后数量陡降，可能与近年专利审查愈加严格，申报受理门槛提高有关[10-11]。

图1 股骨头坏死中药复方专利申请趋势图

2.3 专利申请地域分析 股骨头坏死中药复方专利申请地域差异化明显，共涉及22个省市，其中申请量排名前5位分别是山东、河南、安徽、北京、浙江，共计申请116项，占全部申请量的72.5%，可以看出股骨头坏死专利申请与地方人口和研发实力紧密相关，其中山东省以68项的申请量远超其他省市，可能与山东人口基数大，股骨头坏死发病数量高，对相关药物需求高从而带动药物研发有关，而北京、浙江的现有科研实力均在其他省市之上，相应的药物研发也不落伍。具体地域分布见图2。

图2 股骨头坏死中药复方专利申请地域分布图

2.4 专利申请人类型分布 160项专利以个人名义申报的116项，企业申报27项，医院申报12项，大学、科研院所申报5项。可见在股骨头坏死的中药复方药物的研发中个人是专利申请的绝对主力，可能与中药复方的特殊性，如医家经验、家传秘方、辨证论治有关，而企业应作为药物研发的主体，目前其专利申报呈疲软态势，暗示了股骨头坏死中药复方研发到药物成形上市的遥远距离。

2.5 股骨头坏死中医证型分析 160项专利复方中有24项专利申请书中明确提出了处方针对的证候类型，涉及证型及出现频次为：痰瘀阻络型5次、气滞血瘀型4次、肾虚血瘀型3次、痰湿阻络型2次、风寒湿痹型2次、肝肾亏虚型2次、气血亏虚型2次，其余证型包括血瘀痹阻型、肝肾亏虚痰瘀互结型、血虚络瘀证、肝虚筋痿证、湿热瘀阻证等。可见从专利角度考察股骨头坏死的中医证型，得出的证型分布以痰瘀阻络、气滞血瘀、肾虚血瘀为主。

2.6 用药频数分析 治疗股骨头坏死中哟专利复方中出现频率在10%以上的共44味中药，具体名单见表2。其中前10位分别是当归、熟地黄、三七、骨碎补、红花、丹参、黄芪、杜仲、乳香、牛膝，出现频率均在30%以上。分析这44位中药的功效、归经情况发现，中药组方时以补虚(补阳、补血、补气)药、活血化瘀(活血调经、活血止痛)药为主，药物主入肝经、肾经、脾经，体现了扶正祛邪、补益肝肾、活血祛瘀的治疗思路。具体见表2～4。

表2 复方专利中出现频率10%以上中药

表3 出现频率在10%以上的44味中药功效类别应用频次分析

表4 出现频率在10%以上的44味中药归经分析

2.7 中药专利复方疗效及安全性分析 160项专利复方中进行疗效评价分析的有147项，评价手段包括临床观察、典型病例描述、动物实验等，其中单纯进行临床观察的65项(17项设有临床对照观察)，单纯进行典型病例描述的55项，临床(对照)观察和典型病例描述36项，通过动物实验进行疗效评价的有1项[12]。各项疗效研究数据均表明中药复方具有较好的疗效。安全性研究实验14项，主要包括家兔皮肤刺激性、内服蓄积毒性、急性毒性、长期毒性实验等，通过不良反应结果观察，未出现明显毒性，安全性较高。

3 讨论

股骨头坏死的确切病因目前仍无一致的定论，现代医学认为与股骨头血液供应破坏或骨细胞变性导致骨的有活力成分(骨细胞、骨髓造血细胞和脂肪细胞)死亡有关，西医对本病的治疗药物主要为口服降脂药、抗凝药和骨吸收抑制剂等，但疗效欠佳，且易引起胃肠道及肝肾功能损害等不良反应。中医药对股骨头坏死的治疗具有积极作用，可延缓疾病发展，改善症状，在临床上得到广泛应用和推广。

通过对2009～2018年的治疗股骨头坏死的中药复方专利申请情况的统计分析，发现与其他疾病相比，治疗股骨头坏死的中药复方专利申请量并不高，且以个人名义申报的专利占绝大多数，专利授权率偏低，申请地域化明显。究其原因 ，“股骨头坏死”在中医医学典籍中并无专门的病名记载，因此相应的中医药疗法积淀不多，应用中医药手段进行病症治疗尚处在临床医生探索、个人经验总结阶段，医师注重临床疗效观察而忽略提交相关实验数据以说明该疗法的创造性，147项进行过临床疗效评价的专利中仅有1项专利开展了相关的动物实验指标检测说明了复方的疗效，其余都停留在简单的典型病例描述、临床观察层面，甚至与已上市药物对比进行临床对照观察的专利都不多见，严重影响了申请文献撰写质量，导致授权率较低。提示今后相关方向专利在申报时要注意设计规范的实验方案，提供可靠的临床数据，以充分支撑中药复方的有效性、安全性等，提高专利申请质量，切实为药物研发走向市场提供有力数据支撑。

98首纳入处方用药规律分析的中药复方专利仅有少数明确了辨证分型，包括痰瘀阻络型、气滞血瘀型、肾虚血瘀型等12种证型，以上述3种证型为主，这与文献报道基本一致[13]，但涉及证型之多，说明了股骨头坏死的中医证型并无统一的行业标准和临床共识，而证型是中医实行辨证论治的基础，不同分型的疾病病理改变不尽相同，笼统的处方分析缺失了证型用药层面的考虑，是该文面临的难题和分析结果不足之处之一，在此特别加以说明。

中医将股骨头坏死归为 “骨痹、骨痿、骨蚀、髋骨痹”等范畴，认为患者多因素体虚弱、外感淫邪，邪入骨髓或筋骨导致气血瘀滞，经脉受阻而发病，因此在遣方用药时常采用补虚药(补血、补气、补阳)和活血化瘀药并行的治则[14]。通过对98首专利复方进行分析，出现频次最高的当归、熟地黄、三七、骨碎补、红花、丹参、黄芪等均为典型的补血、活血、化瘀、止痛、补气、补阳的中药，主归肝、肾、脾经，起到补益肝肾、益气活血的治疗作用，且重用川芎、乳香、没药、穿山甲、地龙、土鳖虫等具有走窜通窍功能的药味，温通经络，使瘀祛而痛止，脉通而骨养。其活血化瘀、补肾益气的治疗思路与祖国医学“瘀不去新不生”和“肾主骨”的理论相契合，进一步体现了中医整体观的治疗思想。

从治疗股骨头坏死的中药复方专利申请现状不难看出，中药专利呈现技术含量低、非职务发明高于职务发明、专利转化率低等共性问题。中药有别于西医的理论体系，而现有的专利体系在一定的程度上限制了中药的发展。中药作为中华民族特有的瑰宝，不仅体现了我国人民在疾病治疗与诊断方面的独特智慧和贡献，同时也是传统文化的重要组成部分，无论是从保护传统技术和传统文化的角度，对中药及其产品予以充分的知识产权法律保护都是我国重要的社会责任。因此需开拓思路，创造性地寻求将中药现代化与专利制度相结合的办法，通过构建合理有效的专利体系来发展中药产业，促进新时代中医药事业的传承发展。