选择性白细胞吸附疗法治疗溃疡性结肠炎的疗效及安全性分析

宋爱玲， 杨彩平， 江学良， 郭玉婷

山东中医药大学第二附属医院消化内科，山东 济南 250001

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因未明的慢性非特异性炎性肠病，呈慢性、反复发作性，病情迁延不愈，常出现各种并发症，并具有癌变倾向[1]，严重影响患者的生活质量，目前最主要的治疗方式依然是传统药物治疗，但长期应用会产生耐药或增加其他疾病的风险。因此，根据患者不同病情，制定兼具规范、个性化、疗效好及安全性高的治疗方案非常重要。近年来，促炎细胞因子在UC发病机制中的作用越来越得到肯定，在日本应用选择性白细胞吸附疗法(granulocyte and monocyte adsorption apheresis, GMA)治疗UC现已比较成熟，收到良好的临床效果[2]。本研究回顾性分析我院接受GMA治疗的18例UC患者的临床资料，通过从临床表现、内镜检查及基本化验指标进行总结分析，来探讨GMA治疗UC的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究系回顾性分析，课题设计及方法符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关要求。收集2018年5月至2019年5月在我院行GMA治疗的18例UC患者治疗前后的临床资料，18例患者均明确诊断为UC(活动期)，诊断标准符合2018年在北京修订的炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[3]。UC采用改良Mayo评分严重程度分型标准[4]。18例患者中，男10例，女8例；青年患者12例，年龄(26.8±5.3)岁，中老年患者6例，年龄(59.3±13.5)岁；轻度活动期UC患者4例，中度活动期UC患者6例，重度活动期UC患者8例；初发型患者3例，慢性复发型患者15例；病程≤1年者3例，>1年者15例；18例患者均口服过5-氨基水杨酸类药物(5-ASA)，13例患者使用过激素，其中2例患者口服过环孢素A。

1.2 纳入及排除标准纳入标准[5]：(1)对激素产生依赖及抵抗的患者；(2)应用环孢素及其他免疫抑制剂治疗效果不佳的顽固性患者；(3)对激素及免疫抑制剂安全性有顾虑的患者。排除标准[5]：(1)有严重心、肺、肾等脏器的器质性病变者；(2)合并感染者或疑似合并感染者；(3)中性粒细胞计数(NEUT)<2×109L-1；(4)全身营养状况较差，凝血功能障碍者；(5)对抗凝剂过敏者；(6)妊娠期或哺乳期及计划妊娠者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法：每例入组患者均行1周2次、5次为1个疗程的治疗方案，重度患者适当延长疗程，1个疗程治疗结束后复查改良Mayo评分及红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(HGB)、NEUT、白蛋白(ALB)等指标及内镜检查，并结合患者的临床症状，分析其疗效。GMA治疗出现的不良反应主要包括头痛、头晕、恶心、皮疹、心慌等[6]。随访观察8个月，评估GMA治疗的远期安全性[7-8]。

1.3.2 治疗过程：治疗前测定患者的生命体征(血压、脉搏、心率、呼吸)，生命体征平稳情况下行GMA治疗。患者平卧位，在患者的肘部正中静脉建立循环通路，从左(右)静脉出，经过安德康(Adacolumn)吸附柱后再从右(左)静脉回流体内，该系统预先用1 L生理盐水浸泡，然后再用含400 IU肝素钠的生理盐水浸泡。滤过速度为30 ml/min，整个循环过程约60 min，共处理血液1 800 ml，通过输入口持续泵入2 000 IU的肝素钠。结束治疗后，患者在监护室休息2 h，无任何不适后返回病房。

1.3.3 后期基础治疗：经过GMA治疗结束后，患者后期均服用5-ASA维持治疗，维持剂量为2～3 g/d,根据患者病情调整适合的药物剂量。

1.4 疗效评估标准(1)缓解：临床症状完全消失(排便次数正常且无血便和里急后重)，伴肠镜提示黏膜愈合(肠黏膜正常或无活动性炎症)或应用改良Mayo评分≤2分且无单个分项评分>1分。(2)有效：临床症状基本消失，肠镜见黏膜轻度炎症或应用改良Mayo评分相对于基线值的降幅≥30%及≥3分，且便血分项评分降幅≥1分或该项评分为0分或1分。(3)无效：临床症状、肠镜均未改善。(4)内镜缓解：内镜指数(EI)≤4分，黏膜愈合定义为EI≤2分[3]。

2 结果

2.1 一般资料入组的18例患者均完成GMA治疗，耐受性良好，88.9%(16/18)的患者达到较好的临床疗效。

18例患者中，4例轻度、6例中度患者治疗1个疗程后达到临床缓解，之后继续口服5-ASA药物维持缓解；6例重度患者接受1个疗程GMA治疗后，临床症状缓解欠佳，Mayo评分达到中度，适当延长了1个疗程；其余2例重度患者既往服用过激素及环孢素，1个疗程结束后症状无任何改善。图1为3例患者治疗前后的内镜检查结果对比。

治疗后ESR、CRP较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；ALB、HGB较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.001)；WBC、NEUT治疗前后比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后改良Mayo评分较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 GMA治疗前后数据对比Tab 1 Comparison of date before and after

2.2 并发症每次GMA治疗后患者观察2 h,以保证治疗的安全性。18例患者接受治疗过程中及治疗结束后，仅1例出现轻微的头晕、恶心，休息后症状消失。随访至今，未出现其他并发症。

注：病例1：治疗前，升结肠、横结肠黏膜充血水肿伴大量息肉样隆起，表面充血，最大直径约1.0 cm，降结肠、乙状结肠、直肠黏膜充血水肿，见大小不等黏膜剥脱；治疗后，升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠黏膜充血水肿，伴息肉形成。病例2：治疗前，升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠黏膜弥漫性充血水肿糜烂，伴溃疡形成，表面覆脓性分泌物；治疗后，升结肠、横结肠黏膜光滑，多发息肉样增生，降结肠、乙状结肠、直肠黏膜充血水肿。病例3：治疗前，距肛门22～30 cm乙状结肠见大量息肉样增生，伴溃疡形成；治疗后，乙状结肠见簇状直径0.1～0.5 cm息肉样增生，余黏膜光滑，血管纹理清。

图1 治疗前后内镜检查结果
Fig 1 Endoscopyic results before and after treatment

3 讨论

UC临床发病机制尚未明确，可能与遗传、食物过敏、感染、自身免疫、精神抑郁、焦虑等因素有关，近年来细胞因子在UC发病机制中越来越取得肯定的作用。细胞因子分为促炎因子和抗炎因子，起主要作用的为促炎因子[9-11]，包括IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、干扰素等。IL-1主要由单核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞分泌，IL-1β刺激炎症递质的产生，如IL-6、IL-8和TNF-α[12-13]诱发抗原提呈细胞表面免疫分子的表达，为T淋巴细胞的活化提供第二信号，促进B细胞的增生、分化，介导免疫球蛋白的分泌，进而激活补体，增强细胞免疫和体液免疫介导的组织损伤，随着炎症程度的加重，IL-β及其mRNA表达逐渐增强[11]，趋化中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞集中病变部位，释放出许多活性物质从而导致组织损伤、激发炎症的级联反应，因此活动期UC患者多伴随着大量的粒细胞和单核/巨噬细胞向肠道黏膜浸润，产生一系列的临床症状。

Adacolumn装置充填的醋酸纤维素微珠，可选择性地吸附循环中的粒细胞和单核/巨噬细胞，其原理是这些细胞具有Fcγ受体(CD16)表达。Adacolumn吸附血浆中IgG片段和免疫复合物，进而产生活性补体片段如C3a、C5a、C3bi等，而中性粒细胞和单核细胞与IgG和免疫复合物相遇后，就会暴露出Fcγ受体位点，与C3bi相结合，从而结合到Adacolumn表面的补体上。反之，大部分淋巴细胞无Fcγ受体(CD16)，因此不会被结合。

目前有部分国外研究发现，GMA与活动性UC患者中促炎细胞因子浓度降低之间存在明确的关联，如Yamamoto等[14]和Muratov等[15]的研究报道在GMA治疗后观察到白细胞黏膜浸润减少，炎性细胞因子的黏膜水平显著下降。另一方面，Yamamoto等[14]的研究观察活动期UC患者GMA治疗前后黏膜细胞因子的水平，在这些患者中观察到的IL-1β、IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)、i-6、i-8和TNF-α的黏膜组织浓度显著高于健康对照组。与这些发现一致的是，在GMA治疗后达到临床缓解的患者，IL-1β、IL-1ra、i-6、i-8和TNF-α的黏膜浓度也下降，在无临床或内镜缓解的患者中，GMA治疗后这些细胞因子的浓度保持不变。

本研究接受GMA治疗的18例患者均处于炎症活动期，综合18例患者治疗过程，男女患者之间对GMA未表现出差异，这与UC的发病机制在男女之间并未表现出不同有关；而病程≤1年的初发型患者相较于病程>1年的慢性复发型患者来说，从临床症状如黏液脓血便的量、大便次数、腹痛程度、实验室指标等方面比较，初发型患者缓解的速度及程度均相对较佳，考虑由UC自身的病理因素导致，炎症因子长期浸润肠道黏膜，黏膜上皮及隐窝结构严重损伤，从而致使促进黏膜修复的干细胞减少，病程短的患者肠道黏膜的受损程度较轻，去除致病炎性因子后，干细胞以相对较快的速度修复受损的黏膜，最终表现为病程短的患者收到较好的临床疗效。同样，青年患者自身新陈代谢优于老年患者，治疗效果自然优于老年患者。实验结果还表明，使用过激素、免疫抑制剂患者的疗效也受到影响，与其影响到患者的免疫力等因素相关，但总体均能达到临床缓解或临床有效的治疗目的。

关于GMA治疗的疗效及安全性的问题，Hanai等[16]对31例严重激素抵抗的UC患者和8例未使用过激素治疗的患者进行Adacolumn GMA治疗。UC患者接受基本治疗(每周1次，共5次)后，间隔1周再进行5次，临床活动指数评分(CAI)≥15的患者在前3周每周行2次，最多11次。在第12周，81%激素抵抗患者(平均CAI=3)和88%未使用过激素患者(平均CAI=1)的临床症状明显减轻。

GMA在UC应用中，作为一种非药物治疗手段，相较于药物治疗具有更高的安全性，能有效降低炎症反应并可促进黏膜愈合，明显改善患者的临床症状，并提高生活质量，促进心理健康。GMA治疗主要应用于重度UC患者，且未使用过激素及免疫抑制剂、青年患者敏感度较高，对于不耐受激素及免疫抑制剂的患者更是优先选择。在我院接受GMA治疗的患者均收到了良好的临床疗效，治疗及随访期间未出现明显的不适及并发症，因此，GMA治疗UC具有较好的疗效及安全性。