阿魏酸哌嗪辅助治疗糖尿病肾病的效果及对患者肾功能、血液流变学指标的影响

朱文婧，卓宇苗，梁钊雄

东莞市长安医院内分泌科1、肾内科2，广东 东莞 523560

2型糖尿病在世界范围内均是临床上常见的内分泌疾病，其在我国的患病率近年来也逐年增高，成年人中发病率已经高达9.7%[1-2]。糖尿病肾病(DKD)作为微血管病变在肾病的表现，是最为严重、对患者影响最大的慢性并发症之一，DKD早期缺乏典型症状，患者以微量白蛋白尿为主要表现，后期则以大量蛋白尿及肾功能下降为特征。目前DKD 已经成为引起我国终末期肾病维持性血液透析的最重要病因之一，危及患者的生活质量及生命安全[3]。DKD的发病机制尚不完全明确，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是DKD治疗的基础药物，可以有效降低尿白蛋白排泄率，但是对逆转患者病程的效果却不明确。阿魏酸哌嗪作为一种内皮素受体拮抗剂，可以较好的改善肾脏微循环，已经有研究将其应用于DKD等肾脏病的治疗[4]。本研究旨在探讨应用阿魏酸哌嗪辅助治疗DKD 的疗效及对患者肾功能、血液流变学指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择东莞市长安医院2018 年1月至2019年1月期间收治的80例早期DKD患者为研究对象，其中男性42例，女性38例，年龄37～63岁。纳入标准：①年龄≥18岁；②2型糖尿病病史明确；③符合早期DKD 诊断标准[5]，尿白蛋白排泄率(UAER)在30～300 mg/24 h。排除标准：①1型糖尿病以及其他特殊类型糖尿病患者、药物引起的高血糖患者；②合并糖尿病急性并发症如酮症酸中毒等的患者；③UAER＞300 mg/24 h者；④合并IgA肾病、狼疮性肾炎、高血压或肿瘤肾损害、紫癜性肾炎等原发及继发性肾脏病者；⑤合并自身免疫性疾病(如狼疮、类风湿性关节炎、甲状腺疾病)、血液系统疾病、恶性肿瘤患者，以及合并精神障碍的患者；⑥妊娠期女性及哺乳期女性。根据随机数表法将患者分为观察组和对照组各40例，两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者知情并签署知情同意书。

表1 两组患者的基线资料比较

1.2 治疗方法 两组患者均予以常规治疗，包括健康宣教、优质低蛋白饮食，并使用胰岛素或口服降糖药积极控制血糖，控制目标：空腹血糖(FBG)≤7.0 mmol/L、餐后2 h 血糖≤11.1 mmol/L、糖化血红蛋白分别＜7.0%。对照组患者予以应用厄贝沙坦(商品名：安博维，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产)，用法：150 mg/d，口服；观察组患者在对照组基础上联合应用阿魏酸哌嗪片(湖南千金湘江药业股份有限公司)，用法：100 mg/次，3 次/d，口服。两组患者的疗程均为3个月。

1.3 观察指标与检测方法 比较两组患者治疗前后的肾功能、血液流学指标以及尿白蛋白浓度。于治疗前后抽取清晨静脉血，使用全自动生化分析仪测定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；同时采用全自动血液流变仪测定血流变学指标，包括全血及血浆黏度、纤维蛋白原。同时收集24 h 尿液，记录24 h 的尿量，采用免疫比浊法对尿白蛋白浓度进行测定，UAER根据公式[尿白蛋白浓度(g/L)×24 h尿量(mL)]进行计算。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组均数比较采用t 检验，两组率比较采用χ2检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的肾功能指标比较 治疗前，两组患者的Scr、BUN及UAER比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的UAER均较治疗前显著降低，且观察组降低更加明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者的Scr、BUN 较治疗前明显降低，且低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；对照组患者治疗前后的Scr、BUN比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

2.2 两组患者治疗前后的血液流变学指标比较 治疗前，两组患者间的全血及血浆黏度、纤维蛋白原比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的全血及血浆黏度、纤维蛋白原均显著降低，且观察组降低更加明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的肾功能指标比较

表2 两组患者治疗前后的肾功能指标比较

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

images/BZ_26_206_2435_2273_2539.png7.52±1.28a 9.53±1.93 2.870＜0.05 118.92±30.61a 157.34±29.29 5.721＜0.05观察组对照组t值P值40 40 89.72±23.12 90.43±24.56 0.133＞0.05 76.85±19.34a 90.64±22.79 2.918＜0.05 9.26±2.53 9.18±2.45 0.186＞0.05 215.39±50.17 207.85±44.37 0.469＞0.05

表3 两组患者治疗前后的血液流变学指标比较

表3 两组患者治疗前后的血液流变学指标比较

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

images/BZ_26_206_2906_2273_3022.png3.14±0.73a 3.86±0.82a 4.148＜0.05观察组对照组t值P值40 40 6.14±1.37 5.99±1.40 0.484＞0.05 4.68±0.94a 5.32±1.21 2.642＜0.05 1.84±0.37 1.80±0.32 0.335＞0.05 1.35±0.26a 1.54±0.31a 2.970＜0.05 4.68±1.13 4.82±1.27 0.521＞0.05

3 讨论

糖尿病肾病作为T2DM 的一种严重并发症，病理上出现一系列特征性的表现如肾小球系膜细胞增殖、细胞外基质增多、基底膜增厚，最后进展至肾小球硬化；功能上以“三高”即压力、滤过、灌注均升高为主，且出现血液的高凝状态[6]。DKD发病机制尚未完全明确，涉及糖脂代谢异常、肾素血管紧张素Ⅱ-醛固酮(RAS)系统的活性增强、蛋白质的非酶糖基化、炎症反应、血流动力学变化以及组织缺氧等[7-8]。DKD早期常常无明显肾功能的变化，患者常常出现微量白蛋白尿，其不仅是诊断本病及进行分期的有效指标，还可以反映患者血管病变情况[9-10]。一旦患者有大量蛋白尿的出现则预示着肾功能进展恶化的不可逆改变，且出现肌酐、尿素氮等指标的升高。因而临床上越来越重视对早期DKD 的诊断与治疗，以改善患者的预后。ARB 可以受体水平有效阻断AngⅡ，降低RAS 的活性，减少血管阻力；ARB 通过独特的对肾小球出球小动脉发挥的更强扩张作用，有效减轻肾小球的高压力、高滤过及高灌注状态，进而起到降低患者的蛋白尿的作用；此外，ARB 还具有一系列非血压依赖性的保护肾脏功能的作用，如抑制炎症反应，使肾小球基膜滤过屏障功能得以改善等，是早期DKD治疗的有效药物[11-12]，因而本研究两组患者均选用经典的ARB 类药物厄贝沙坦作为DKD患者的基础用药。

有研究表明DKD 患者由于红细胞变形能力较正常状态下显著降低，加之高糖环境、微炎症反应、血管内皮细胞受损等等因素的影响，患者往往出现血液粘滞度增高，高凝及微血栓形成倾向状态，进而促进肾病的进展[13]。阿魏酸哌嗪是由川芎提取物人工合成的、主要成分为阿魏酸和川芎嗪的一类新药，药理作用同波生坦相同[14]。临床研究显示，阿魏酸哌嗪可以发挥抗凝、抗血小板的作用，并且可以拮抗内皮素的作用，进而松弛血管平滑肌，使微血管扩张；另有研究显示阿魏酸哌嗪可以抑制胆固醇的合成，防止机体的过氧化损伤[15-16]。滕丽仙等[17]以肺心病患者为研究对象，发现口服阿魏酸哌嗪可以明显改善患者的高凝状态。谢泉琨等[18]应用阿魏酸哌嗪对慢性肾衰竭患者进行治疗，发现治疗后患者的血液流变学指标均有明显改善，体现在包括全血黏度、纤维蛋白原及血细胞比容水平的下降。本研究在应用厄贝沙坦的基础上对观察组患者联合应用阿魏酸哌嗪治疗，与单纯应用厄贝沙坦的对照组进行比较，结果发现两组患者治疗后UAER均有明显降低，但是观察组降低更加明显，说明使用ARB确实可以发挥降低尿蛋白的作用，不过加用阿魏酸哌嗪效果更佳；同时观察组肾功能指标包括血肌酐、尿素氮均有降低，对照组却无明显变化，表明在厄贝沙坦治疗的基础上加用阿魏酸哌嗪可以进一步降低患者的UAER，保护患者的肾功能。此外，本研究发现治疗后，两组患者全血及血浆黏度、纤维蛋白原均有显著降低，且观察组降低更加明显，表明阿魏酸哌嗪还可以明显改善DKD患者的血液流变学指标，进而改善患者的高凝状态，这可能也是其肾脏保护作用的重要机制之一。

综上所述，阿魏酸哌嗪辅助治疗糖尿病肾病，可以有效改善患者的血液流变学指标，降低血液黏滞度、改善微循环，降低尿蛋白的排泄，保护患者的肾功能，具有较好的临床应用价值。