来氟米特辅助治疗糖尿病肾病蛋白尿的疗效及安全性分析

张孟贤

【摘要】 目的：探討来氟米特辅助缬沙坦治疗糖尿病肾病蛋白尿的疗效及安全性。方法：将本院于2017年1月-2018年6月间收治的72例糖尿病肾病患者按照随机数字法分为两组，每组各36例。对照组予以缬沙坦治疗，研究组予以来氟米特辅助缬沙坦治疗。比较两组患者临床疗效、24 h尿蛋白（24 h-Upro）、人血清白蛋白（Alb）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）水平以及不良反应发生情况。结果：研究组患者临床总有效率94.44%显著高于对照组77.78%（P<0.05）。干预前，两组患者24 h-Upro、血清Alb、TNF-α、IL-6、hs-CRP、SOD、MDA、GSH-Px水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;干预后，两组24 h-Upro、血清Alb、TNF-α、IL-6、hs-CRP、SOD、MDA、GSH-Px水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05），且两组与干预前比较差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者干预前后BUN、Scr、AST、ALT水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。研究组患者不良反应发生率11.11%与对照组13.89%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：来氟米特辅助缬沙坦治疗糖尿病肾病蛋白尿可促进其尿蛋白和生化指标改善，改善机体的微炎症和氧化应激状态，且对肝肾功能无明显影响。

【关键词】 来氟米特 缬沙坦 糖尿病肾病 蛋白尿 炎症

Efficacy and Safety of Leflunomide in Adjuvant Treatment of Proteinuria in Diabetic Nephropathy/ZHANG Mengxian. //Medical Innovation of China， 2020， 17（04）： 0-019

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of Leflunomide in combination with Valsartan in the treatment of proteinuria in diabetic nephropathy. Method： A total of 72 patients with diabetic nephropathy admitted to our hospital from January 2017 to June 2018 were randomly divided into two groups， 36 cases in each group. The control group was treated with Valsartan， the study group was treated with Leflunomide and Valsartan. The clinical efficacy， 24-hour urinary protein （24 h-Upro）， serum albumin （Alb）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， serum Malondialdehyde （MDA）， superoxide dismutase （SOD）， Glutathione Peroxidase （GSH-Px）， urea Nitrogen （BUN）， creatinine （Scr）， Glutathione Transaminase （AST）， Alanine Transaminase （ALT） and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The clinical effective rate of the study group was 94.44% significantly higher than the control group of 77.78%， the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of 24 h-Upro， serum Alb， TNF-α， IL-6， hs-CRP， SOD， MDA and GSH-Px had no significant difference between the two groups before intervention （P>0.05）， but the levels of 24 h-Upro， serum Alb， TNF-α， IL-6， hs-CRP， SOD， MDA and GSH-Px had significant difference between the two groups after intervention （P<0.05）. There were no significant differences in BUN， Scr， AST and ALT levels between the two groups before and after intervention （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the study group of 11.11% and the control group of 13.89% （P>0.05）.Conclusion： Leflunomide combined with Valsartan in the treatment of diabetic nephropathy proteinuria can promote the improvement of urinary protein and biochemical indicators， improve microinflammation and oxidative stress， and has no significant impact on liver and kidney function.

[Key words] Leflunomide Valsartan Diabetic nephropathy Proteinuria Inflammation

First-authors address： Fifth Peoples Hospital of Dongguan， Dongguan 523900， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.04.004

糖尿病肾病是临床中常见的一种糖尿病并发症，患者主要特征为高血压、蛋白尿、肾功能损害等，糖尿病肾病最大的一个危害是蛋白尿，可加速肾衰竭和肾小球硬化进程[1]。有研究表明，糖尿病肾病发生发展与氧化应激、血流动力学改变、糖脂代谢紊乱、微炎症状态、微炎症状态等关系密切[2]。临床中常给予患者控制蛋白尿延缓疾病进展。缬沙坦是临床中常见的一种血管紧张素受体拮抗剂，常用于糖尿病肾病治疗中，但对控制蛋白尿的效果并不理想[3]。因此需要寻找更为有效的治疗方式。来氟米特是一种异恶唑类免疫抑制剂，临床中常用于肾脏疾病治疗中，具有很好的临床疗效。本次研究中，将来氟米特辅助缬沙坦治疗糖尿病肾病蛋白尿，以探寻其临床价值，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将本院于2017年1月-2018年

6月收治的72例糖尿病肾病患者按照随机数字法分为两组，每组各36例。纳入标准：（1）符合糖尿病肾病诊断标准[4];（2）24 h尿蛋白（24 h-Upro）定量均高于1 g/d;（3）Mogensen分期的临床蛋白尿期[5];（4）肝功能和肾功能检测显示正常;（5）未服用保护肾脏、肾毒性、降低尿蛋白的药物。排除标准：（1）对本研究所使用药物过敏;（2）合并其他器官严重疾病;（3）原发性肾病或其他原因继发肾病;（4）妊娠哺乳期妇女;（5）酮症酸中毒;（6）泌尿系统感染;（7）不配合相关检查治疗或不同意该研究。所有患者均知情且签署知情同意书。

1.2 方法 對照组予以适当休息、控制血压、预防感染、控压和降糖等治疗以及低优质蛋白饮食。并予以80 mg/次缬沙坦（批准文号：国药准字H20051350;生产企业：鲁南贝特制药有限公司;规格：40 mg*24片）治疗，1次/d。将血压控制在BP低于130/80 mm Hg，空腹血糖低于7 mmol/L，餐后2 h血糖低于9 mmol/L，糖化血红蛋白低于7%。研究组加以20 mg/次来氟米特（批准文号：国药准字H20050175;生产企业：福建汇天生物药业有限公司;规格：10 mg*10片）辅助治疗，1次/d。治疗期间若谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平上升超过正常上限的2.5倍甚至更高，则停用来氟米特。两组患者均治疗3个月。

1.3 观察指标及判断标准 患者24 h-Upro下降幅度在50%以上，临床症状完全消失为显效;患者20%<24 h-Upro下降<50%，临床症状好转为有效;患者临床症状无变化为无效[6]。总有效=显效+有效。两组患者24 h-Upro、人血清白蛋白（Alb）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平均采用全自动生化仪检测[7]。血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平采用酶联免疫吸附实验检测[8]。超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平采用免疫荧光法检测[9]。血清丙二醛（MDA）水平采用硫代巴比妥法检测[10]，超氧化物歧化酶（SOD）水平采用黄嘌呤氧化酶法检测[11]，谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平用二硫代二硝基苯甲酸法检测[12]。记录两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，组间比较采用字2检验，以P<0.05为差异统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组中男20例，女16例;年龄40～72岁，平均（49.42±6.59）岁;病程6～12年，平均（8.62±1.55）年。研究组中男19例，女17例;年龄41～74岁，平均（48.62±4.65）岁;病程7～13年，平均（8.21±1.97）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 研究组患者临床总有效率为94.44%显著高于对照组77.78%，两组比较差异有统计学意义（字2=4.180，P<0.05）。见表1。

2.3 两组干预前后实验室指标比较 干预前，两组患者24 h-Upro、血清Alb、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。干预后，两组24 h-Upro、血清Alb、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组干预后与干预前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组干预前后氧化应激指标比较 干预前，两组患者SOD、MDA、GSH-Px水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。干预后，两组SOD、MDA、GSH-Px水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05），且两组干预后氧化应激指标与干预前比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组干预前后肝功能、肾功能、血常规指标变化情况比较 两组患者干预前后BUN、Scr、AST、ALT水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.6 两组患者不良反应发生情况比较 研究组患者不良反应发生率11.11%与对照组13.89%比较，差异无统计学意义（字2=0.127，P>0.05）。见表5。

3 讨论

糖尿病肾病是临床中常见的一种糖尿病并发症，可引发慢性肾衰竭。近年来，随着人们生活水平的提高以及饮食习惯的改变等因素导致近年来糖尿病肾病发病率逐年上升，且呈年轻化趋势，对人们健康和生活造成严重影响。因此需要积极采取措施防治糖尿病肾病的发生和发展，进而提高患者生存年限和生活质量。

糖尿病肾病主要病理改变为肾小球硬化，患者特征性临床表现为高血压、蛋白尿和肾功能损害[13]。而蛋白尿可加速肾功能恶化和肾小球的硬化[14]，对患者生命造成严重威胁。因此在治疗糖尿病肾病过程中，需要采取有效措施降低患者尿蛋白水平。

有研究表明，高糖、脂质代谢紊乱、血流动力学、糖基化终末产物、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、微炎症状态等因素在糖尿病肾病发生发展过程中发挥重要作用[15]。持续高糖状态可引发氧化应激状态导致微炎症状态，同时炎症状态加剧氧化应激程度，两者相互影响，形成恶性循环[16]。

有研究表明，血管紧张素Ⅱ激活是导致间质纤维化和肾小球硬化的重要因素[17]。缬沙坦是非肽类血管紧张素Ⅱ拮抗剂，特异性地与血管紧张素Ⅱ的AT1受体结合，阻断肾素、血管紧张素系统，降低患者肾小球毛细血管压，舒张肾小球出球小动脉，从而降低白蛋白水平[18]，并且去可有效结合过氧化物酶增殖物受体，对机体吞噬细胞功能进行调节，阻滞C-C趋化因子2b受体，抑制炎性因子聚集，从而改善机体炎症状态，同时调节机体免疫功能。并且缬沙坦在拮抗血管紧张素Ⅱ的同时可进而降低机体体内活性氧基团（ROS）生成[19]，降低机体氧化应激反应，从而缓解炎症状态，延缓肾功能损伤。

来氟米特是一种异唑类免疫抑制药，在进入人体后可转变为活性代谢产物，可抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，抑制T淋巴细胞以及B淋巴细胞增殖，降低炎症反应，从而保护肾小球足细胞加强肾小球的滤过屏障，控制病情进展，从而减少蛋白尿;并且抑制淋巴细胞介导的细胞免疫反应和体液免疫反应，发挥免疫调节作用，从而降低免疫复合物损伤肾小管内皮细胞，进而加快内生肌酐排除，改善患者肾小管重吸收和肾小球滤过功能，降低蛋白尿水平[20]。

本次研究中，给予研究组患者来氟米特辅助缬沙坦治疗，结果研究组患者临床有效率显著高于对照组，两组24 h-Upro、血清Alb、TNF-α、IL-6、hs-CRP、SOD、MDA、GSH-Px水平比较差異有统计学意义（P<0.05）。分析原因是因为来氟米特辅助缬沙坦治疗具有协同作用，弥补了单纯用药的不足，可有效改善机体炎症状态以及氧化应激，从而降低蛋白尿水平，延缓肾功能损伤。两组患者干预前后BUN、Scr、AST、ALT水平、不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结果可见，联合用药对肝肾功能无明显影响，且不增加不良反应，临床应用具有一定安全性。但本次研究中，所选样本数较少，观察时间较短，研究尚存在不足，因此需进一步深入研究。

综上所述，来氟米特辅助缬沙坦治疗糖尿病肾病蛋白尿可促进其尿蛋白和生化指标改善，改善机体的微炎症和氧化应激状态，且对肝肾功能无明显影响。

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（收稿日期：2019-07-16） （本文编辑：周亚杰）