影响胃肠间质瘤患者预后的相关临床病理因素分析

郑捷

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是来源于胃肠道的间叶源性肿瘤,以胃和小肠最为多见,其生物学行为较为复杂,属于恶性肿瘤范畴[1]。目前,GIST的早期诊断较为困难,主要依据术后标本的病理和免疫组化检测作为诊断的金标准[2],而外科手术是GIST唯一有效的治疗措施,但即使病灶被完整切除,术后仍有较高的转移及复发率[3]。GIST患者的预后与众多临床病理因素密切相关[4],但迄今对于影响GIST预后的相关临床病理因素尚缺乏共识。因此,本研究通过分析我院普通外科GIST患者的资料,探讨影响GIST患者预后的主要临床病理因素,以期为GIST患者的临床治疗提供参考,提高患者的生存率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2015年10月柳州市中医医院胃肠外科收治的300例GIST患者,纳入标准:① 初次诊断的GIST;② 术前未行放化疗;③ 术后行病理及免疫组化检查并确诊;④ 临床资料完整。排除标准:① 合并其他类型肿瘤;② 合并其他严重疾病;③ 出现意外事件干扰研究结果。300例患者中男164例,女136例;年龄25～71(54.4±7.2)岁;肿瘤直径1～26(7.16±0.86)cm;病程0.5～2.5(1.6±0.2)年;病灶部位:166例在胃,46例在十二指肠,68例在空、回肠,20例在结、直肠。

1.2 手术方法 300例GIST患者均行手术治疗,238例为开放性切除,52例为腹腔镜下切除,10例为内镜下切除。254例切缘阴性(R0),46例切缘阳性(R1、R2)。180例患者术后服用甲磺酸伊马替尼(江苏豪森药业股份有限公司,国药准字H20133200,100 mg/片)400 mg/d,疗程为12～36个月,其中疗程为12～24个月50例,24～36个月130例，120例患者术后未服用甲磺酸伊马替尼。

1.3 病理学检查 术后标本常规送病检,制作病理切片,检测病理指标包括切除后的标本直径、完整性、破裂与否、组织学形态、转移与否和核分裂数。

1.4 美国国立卫生研究院(national institute of healthy,NIH)分级评估 将病理切片置于50倍光学显微镜下观察核分裂数。以2008年NIH分级标准对GIST良恶性危险度进行评估,分为极低度、低度、中度和高度危险。

1.5 S-P免疫组化法检测癌组织中CD34、CD117、DOG1和Ki-67表达情况 标本组织切片经脱蜡、水化、冲洗、阻断等步骤后,在400倍显微镜下观察,检测组织中CD34、CD117、DOG1和Ki-67的表达情况。染色结果分析:当胞浆或胞膜内发现深褐色颗粒视为阳性细胞。结果判断:① 阴性:切片中阳性细胞占比<5%;② 弱阳性:阳性细胞占比5%～10%;③ 阳性:阳性细胞占比10%～50%;④ 强阳性:阳性细胞占比>50%。Ki-67指数以5%分层。

1.6 随访 患者出院后以门诊复诊、上门、电话等方式随访3年,截至2018年10月31日。生存期从手术结束直到失访日、死亡日或最后随访日。

1.7 统计学方法 采用SPSS 19.0处理数据。计数资料用例(%)表示,比较采用χ2检验;采用Cox多因素模型分析影响GIST患者预后的危险因素,采用Kaplan-Meier法计算患者生存率并绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床特征GIST患者的3年生存率比较 300例GIST患者中,生存期超过3年的患者有218例。切除的完整性、切缘是否阳性、是否破裂、是否转移、核分裂数、Ki-67指数、NIH分级、术后使用靶向药物甲磺酸伊马替尼治疗以及靶向药物治疗时间的不同,患者的3年生存率差异有统计学意义(P<0.05);不同性别、年龄、病灶所在部位、病程、手术方式、切除后的标本直径、组织学形态以及DOG1、CD34、CD117表达水平患者的3年生存率差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.2 影响GIST患者生存预后的多因素分析 以GIST患者的预后(生存时间、生存结局)为应变量,以切除的完整性、切缘是否阳性、是否破裂、是否转移、核分裂数、Ki-67指数、NIH分级等表1中有统计学意义的指标为自变量,进行多因素Cox回归分析,结果显示切除不完整、切缘阳性、肿瘤破裂、肿瘤转移、核分裂数增多、Ki-67指数>5%、NIH分级高危险性、术后未进行靶向治疗皆为影响GIST患者预后的独立危险因素(P<0.05),见表2。不同参数患者的Kaplan-Meier生存曲线,见图1。

3 讨论

准确判断GIST患者的预后对指导临床治疗极为重要,然而临床上缺乏界定良恶性的标准,GIST良的生物学行为可发展为高度侵袭性的生物学行为[5],故GIST患者的预后较难预测,而现阶段的相关报道结果也存在一定的差异性[6-7],鉴于此本研究分析了影响GIST患者预后的相关临床病理因素,结果显示,GIST可见于任何年龄段,性别、年龄、GIST的好发部位及病灶大小均与预后无关。

表1 不同临床特征GIST患者的3年生存率比较 [例(%)]

临床特征例数3年后生存χ2值P值 性别0.7890.375 男164124(75.61) 女13694(69.12) 年龄(岁)0.4510.502 ≤60192136(70.83) >6010882(75.93) 病程(年)0.5710.415 ≤1.5189161(85.19) 1.5～2.511157(51.35) 肿瘤部位4.1610.245 胃166118(71.08) 十二指肠4634(73.91) 空肠与回肠6852(76.47) 结肠与直肠2014(70.00) 肿瘤直径(cm)0.3280.847 ≤56444(68.74) 5～1012492(74.19) >1011282(73.21) 手术方式0.3620.701 开放性切除238173(72.69) 腹腔镜下切除5238(73.07) 内镜下切除107(70.00) 是否完整切除23.307<0.001 是266210(78.95) 否348(23.53) 切缘情况29.674<0.001 阴性254206(81.10) 阳性4612(26.09) 是否破裂16.118<0.001 是5020(40.00) 否250198(79.20) 组织学形态0.2870.592 梭形186138(74.19) 上皮+混合型11480(70.18) 是否转移16.237<0.001 是10656(52.83) 否194162(83.51) 核分裂数(个/50HP)30.563<0.001 ≤5168152(90.48) 5～106632(48.48) >106634(51.52) DOG10.0270.870 阳性222164(73.81) 阴性7854(69.23) CD340.0460.830 阳性238172(72.27) 阴性6246(74.19)CD1171.0110.315 阳性224158(70.54) 阴性7660(78.95)

续表1:

临床特征例数3年后生存χ2值P值 Ki-67指数(%)9.3860.002 ≤5134114(85.07) >5166104(62.65) NIH分级14.1680.003 极低危3838(100.00) 低危7868(87.18) 中危12476(61.29) 高危6036(60.00) 服用甲磺酸伊马替尼34.035<0.001 是180162(90.00) 否12056(46.67) 服甲磺酸伊马替尼疗程(月)12.1720.011 12～245039(78.00) 24～36130123(94.61)

表2 影响GIST患者生存预后的多因素Cox回归分析

参数βSEWald χ2PRRRR 95%CI 切除不完整1.7082.4421.2590.0250.9350.735～1.556 切缘阳性1.3943.8872.4040.0084.8031.435～16.252 肿瘤破裂2.0551.4882.0140.00710.0903.758～19.821 肿瘤转移1.2371.6317.2890.00319.6846.728～35.912 Ki-67指数>5%2.5151.8246.1660.0122.8951.453～5.981 核分裂数增多3.1912.4092.5740.0058.7822.871～20.012 NIH分级高危 险性1.6081.3333.1360.0191.4460.997～1.798 术后未进行靶 向治疗2.9131.7445.5510.0077.7072.016～18.947

术后的病理与免疫组化检测是诊断GIST的关键[8]。细胞学检查结果将GIST分为梭形、上皮形和混合型,故仅做病理学检查并不能明确诊断及判断预后,需添加免疫组化检测[9]。CD34、CD117和DOG1是主要的GIST肿瘤标记物,被视为诊断GIST的重要指标,DOG1的阳性表达率、敏感性和特异性均较CD34和CD117高[10],但本研究示这些指标与患者的预后无明显相关性。

图1 不同参数GIST患者的生存曲线

手术是治疗GIST唯一有效的方法。2008年的NIH评估报告指出,术中肿瘤破裂的患者具有较高的复发率,且预后不佳[11]。一般GIST均有假包膜,内含丰富的血管,结构致密,与周围界限模糊,在切除不完整的情况下可出现瘤内出血或肿瘤破裂。本研究结果显示,病灶未完整切除、切缘阳性、肿瘤破裂、淋巴转移是影响预后的独立危险因素。

良恶性划分有助于判断肿瘤预后,恶性程度高的肿瘤细胞,核分裂更加旺盛[12]。Ki-67是与肿瘤增殖相关的核蛋白,研究发现GIST术后Ki-67表达情况与核分裂数和复发率呈正相关,Ki-67可作为判断GIST患者预后的参考指标之一[13]。本研究结果显示Ki-67指数>5%是GIST预后的独立危险因素,与上述文献报道一致。GIST的NIH分级分为极低危、低危、中危和高危,有研究证明NIH分级能准确反映GIST患者的预后[14]。本研究通过Cox多因素回归分析显示NIH分级是判断GIST患者预后的因素之一。有研究发现GIST术后约40%～70%的患者2年内可出现复发与转移[15]。国内的GIST诊疗共识建议,中危患者术后需行靶向药物治疗1年,高危患者需3年[16]。国外研究显示,高危患者术后服用3年伊马替尼后,总生存期与无复发生存期均高于服用1年的患者[17]。最近还有研究显示,中、高危患者术后服用3年伊马替尼,总生存期与无复发生存期较单纯手术者高[18]。本研究结果也显示服用甲磺酸伊马替尼且治疗疗程越长预后越好。

综上所述,肿瘤切除不完整、切缘阳性、肿瘤破裂、肿瘤转移、核分裂数增多、Ki-67指数>5%、NIH分级高危险性、术后未进行靶向治疗皆为影响GIST患者预后的独立危险因素,术后服用伊马替尼能提高患者的总生存期与无复发生存期。