急性基底节出血患者SF、OPN、cFN水平分布特征及预后价值分析

赵 义,朱春雷,樊玉良

(北京老年医院神经外科,北京 100095)

脑出血在全部脑卒中病例中大约占十分之一至五分之一的比例,脑出血的发生与脑血管弹性下降、血管内皮慢性长期损伤等均有关联,本病的病死率及致残率高,也成为严重威胁全球老年人群健康的重要疾病之一[1-2]。基底节出血是脑出血中所占比重很大的一种类型,研究提示,脑出血病例中约半数左右为基底节出血。基底节出血的部位位于脑壳核和丘脑,在高血压性脑出血患者中最常见,患者可见典型三偏体征,即病灶对侧偏瘫、偏身感觉缺失和偏盲,如果患者大量出血还多见意识障碍[3-4]。既往研究提示,脑出血患者的血清铁蛋白(SF)水平的变化具有临床意义[5]；此外,骨桥蛋白(OPN)参与骨的形成钙化过程,并且在正常细胞的信号转导及肿瘤转移等方面发挥着重要的作用[6]。正常情况下血循环中不含OPN,在缺血性脑卒中的病理生理过程可见OPN的表达,可作为评价急性脑梗死预后的指标[7]。在急性脑出血病变中也有报道提示会出现OPN水平升高,且为患者预后不良的独立危险因素[7-8]。另外细胞纤维连接蛋白(cFN)主要经动脉管壁的血管内皮细胞和成纤维细胞分泌,参与众多心脑血管疾病的发生与发展,cFN水平也与脑出血的病理过程存在内在关联[9-10]。本研究针对急性基底节出血患者SF、OPN及cFN水平分布特征进行分析,并讨论其对预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2015年1月至2016年6月就诊的急性基底节出血患者50例作为急性基底节出血组,选取同期就诊的其他类型急性脑出血患者68例作为对照组。收集两组受试对象一般情况和SF、OPN及cFN水平信息,并随访2年；研究分析急性基底节出血患者SF、OPN及cFN水平分布特征,并讨论其对随访2年不良预后的影响作用。

1.2 方法 受试对象的SF及OPN、cFN水平测定均使用酶联免疫吸附法(ELISA)完成,SF试剂盒购自北京原子能研究所,批号:201512；OPN试剂盒购自北京原子能研究所,批号:201604；cFN试剂盒购自美国Cusabio公司,批号:09727。分析患者SF、OPN及cFN水平分布特征,同对照组比较,并讨论其对预后的影响。SF、OPN及cFN正常医学参考值水平为男性SF 1.5～20 μg/L，女性SF 1.2～15 μg/L;OPN:45 ng/mL；cFN:(0.231±0.046)ng/mL。SF、OPN及cFN水平在正常医学参考值范围均判定为正常,不在正常医学参考值范围均判定为异常。

本研究根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估感觉功能、瞳孔反应、意识障碍、运动系统受累等,进而评估脑血管疾病患者的神经功能,NIHSS 评分越高,脑出血患者的预后越差。全部患者随访2年,根据改良Rankin评分表(mRS)对患者生活能力进行评价,其中mRS评分≤2分为预后良好,mRS评分>2分为预后不良。

2 结 果

2.1 两组受试对象一般情况比较 急性基底节出血组50例患者,平均年龄为(67.83±9.72)岁,其中老年人占58.00%,男性患者所占比例为54.00%；对照组68例患者,平均年龄为(68.06±8.44)岁,其中老年人占57.35%,男性患者所占比例为57.35%；两组研究对象出血量和神经功能损伤程度均以中等程度的患者所占比例居多，组间基本情况均衡可比。见表1。

表1 两组一般情况及急性基底节出血患者病情分布特征

2.2 两组SF、OPN及cFN水平比较 本研究中急性基底节出血组SF、OPN及cFN水平显著高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组SF、OPN及cFN水平异常的例数与预后不良的单因素分析 研究随访全部患者2年,根据mRS对患者生活能力进行评价,其中mRS评分≤2分为预后良好,mRS评分>2分为预后不良。然后进行患者SF、OPN及cFN水平异常的例数与预后不良的单因素分析，可以看出急性基底节出血组中预后不良患者的SF、OPN及cFN水平异常的例数显著多于其正常的例数,差异有统计学意义(P<0.05)；对照组中预后不良患者的SF、OPN及cFN水平异常的例数也显著多于其正常的例数,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者SF、OPN及cFN水平比较

注:与对照组比较,*P<0.05。

2.4 急性基底节出血患者SF、OPN及cFN水平分布对预后的生存曲线分析 选择Kaplan-Meier检验法对不同组别的复发率进行比较,由于本研究在数据整理阶段已经排除患者因其他疾病导致的截尾事件发生,故认为此处的研究不包含删失病例。按照急性基底节出血患者SF、OPN及cFN水平均值分别为(44.28±2.47)μg/L、(12.03±3.66)ng/mL及(3.22±0.70)ng/mL,将所有患者分为高、低水平两组。总体来说随访整个阶段SF、OPN及cFN高水平患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)均短于低水平患者,差异有统计学意义(P<0.05),见图1。在此基础上将SF、OPN及cFN水平引入COX比例风险回归模型进行多因素分析,结果显示SF、OPN及cFN水平均为急性基底节出血患者出现不良事件的独立影响因素(P<0.05),见表4。

表3 两组患者SF、OPN及cFN水平异常的例数与预后不良的单因素分析(n)

注:与预后不良患者的SF/OPN/cFN正常例数比较,*P<0.05。

注:A表示SF水平与急性基底节出血患者的生存函数,B表示OPN水平与急性基底节出血患者的生存函数,C表示cFN水平与急性基底节出血患者的生存函数。
图1 SF、OPN及cFN水平与急性基底节出血患者的生存曲线分析

表4 急性基底节出血患者预后的多因素分析结果

3 讨 论

随着我国老龄化趋势的加快,高血压患病的人数及高血压性脑出血的发病率和患病率表现为逐年增高趋势,严重威胁人群健康；急性脑出血中85%发生于基底节区,是高致残率、致死率的类型[11-12]。临床可见发病后患者因为脑组织缺氧缺血、血肿等而引起的颅内压增高、继发性脑水肿，还会进一步加重神经功能恶化[10-13]。

既往研究提示,脑出血患者SF水平变化具有临床意义[5]。本研究中急性基底节出血组SF水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。急性基底节出血患者SF水平为(44.28±2.47)μg/L。急性基底节出血组预后不良患者中SF、OPN及cFN水平异常的例数均显著多于其正常的例数,差异均有统计学意义(P<0.05)。研究发现,SF的升高可以诱导大量的粒细胞集落刺激因子生成,而胰岛素样生长因子(IGF1)介导了该信号过程；同时IGF1可以介导 exoS及exoU基因组织上皮和间充质间的相互作用。此外,膜微孔蛋白基因ITGB1及ITGB5缺失及碳青霉烯水解酶的产生可能也与这种通路存在一定的协同效应,由于膜孔蛋白在协同相应的信使发挥作用的过程中受到启动基因的影响,而这种影响直接表现为基因编码蛋白活性的上升(多数细菌耐药发生的机制)或者下降,从细胞生物学的角度解释了急性基底节出血患者预后状况恶化趋势的根本原因[12]。

国内外均有研究提示急性基底节脑出血导致的脑卒中患者血清cFN水平与患者的出血量之间存在相关性,cFN与病情转归也同时具有紧密关联[10-13],提示血清cFN水平可以作为判断脑出血患者病情严重程度的临床指标。也有研究提示颅内出血患者血清OPN水平明显增高,与其参与了导致颅内出血的病理生理过程有关。动物实验表明重组OPN通过减少Stat1磷酸化水平下调iNOS表达,进而激活基质金属蛋白酶9(MMP-9)等发挥血肿周边区域神经元细胞的保护作用。本研究中对比急性基底节出血与其他类型急性脑出血患者的血清OPN和cFN水平,可见急性基底节出血患者血清OPN水平为(12.03±3.66)ng/mL,cFN水平为(3.22±0.70)ng/mL，均高于其他类型急性脑出血患者。由于OPN对淋巴细胞的趋化作用,OPN水平的升高可使的局部炎性反应的程度有所加强,从而加速内膜斑块形成与脂质沉积作用,清除平滑肌细胞内胆固醇的速度减慢,从而加速动脉粥样硬化病灶的形成与发展[13]。此外,cFN水平还有助于辅助判断血小板功能,对于了解凝血状态及出血风险预判有指导价值,同时cFN能够较早地对血小板功能、数量进行监测,可以反映样本血液从凝血块形成直到纤维溶解的全过程,故对于脑血管疾病防治的意义重大。

4 结 论

患者的SF、OPN及cFN水平均同急性基底节出血患者的病情和预后存在关联,可在临床上指导患者诊疗,以利于改善预后。