止咳定喘汤联合孟鲁司特在咳嗽变异性哮喘中的临床疗效*

王红娟， 郭红荣，张恩景，戴芹， 徐建群，周利君

(武汉市第三医院1.呼吸内科；2.临床药学部，武汉 430074)

咳嗽变异型哮喘(cough variant asthma，CVA)是以慢性咳嗽为主要临床表现的特殊类型哮喘[1-2]，其病理生理改变与哮喘一样，存在持续气道炎症反应与气道高反应性。其临床表现以刺激性干咳，通常咳嗽较剧烈，多发生在夜间或凌晨。目前医院中确诊为CVA患者呈明显上升趋势。国内外指南[3-4]对CVA的治疗原则与典型哮喘相同，吸入支气管扩张药和吸入糖皮质激素对绝大多数CVA患者有效，多采用单用或联用支气管扩张药、糖皮质激素治疗CVA，但临床观察越来越多患者对两者治疗效果欠佳，咳嗽症状缓解不明显，寻找更为有效的治疗方法成为亟需解决的难题[3]。

孟鲁司特是半胱氨酸白三烯受体1(CysLT1R)的选择性拮抗药，其对CysLT1受体有高度的亲和性，能有效地抑制白三烯与CysLT1受体结合所产生的生理效应。《咳嗽的诊断与治疗指南(2015版)》[4]中提出白三烯受体拮抗剂对CVA治疗有效，能减轻咳嗽症状、改善生活质量及减轻气道炎症。中医认为CVA与风邪犯肺、肺气失宣有关，治疗宜疏风宣肺、止咳利咽[5]。止咳定喘汤为主治风热内蕴之哮喘症，对改善患者的哮喘症状具有一定效果，已有研究[6]显示止咳定喘汤可以治疗CVA，可以缓解患者的症状和炎症反应。本研究拟将止咳定喘汤联合孟鲁司特，分别与其单用治疗CVA患者的临床疗效相比较，探讨止咳定喘汤和孟鲁司特联合治疗CVA患者治疗效果，为寻找新的CVA治疗途径作初步探索。

1.1资料与方法

1.1.1诊断标准

①西医诊断标准。参照《咳嗽的诊断与治疗指南(2015版)》[4]诊断标准：①慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽。②支气管激发试验阳性，或最大呼气流量(PEF)变异率>10%，或支气管舒张试验阳性。

②中医诊断标准。参照国家中医药管理局医政司《22个专业95个病种中医诊疗方案》(合订本)[7]中的咳嗽诊疗方案来制定：风热郁肺证：咳嗽日久，口干，咽干，日咳较多，食辛辣燥热之品则咳，少量白粘痰，舌红，苔薄黄，脉弦数或弦。

1.2.2纳入标准 ①符合西医诊断标准；②符合中医风热郁肺诊断标准；③年龄≥15周岁；④对糖皮质激素或支气管舒张药无效或效果欠佳；⑤拒绝使用糖皮质激素或支气管扩张药患者；⑥同意参加试验者。

1.2.3排除标准 ①合并有确诊的慢性阻塞性肺疾病，间质性肺炎等其他呼吸系统疾病；②4周内曾有过敏性鼻炎发作或呼吸道感染发作；③妊娠哺乳妇女。

1.2.4一般资料 纳入2018年1月—2019年1月武汉市第三医院呼吸内科符合标准患者共120例，用随机数字表分入3组，其中孟鲁司特钠咀嚼片治疗组男女性别比25/15，平均年龄(39.6±5.6)岁，病程(1.69±0.13)年；止咳定喘汤治疗组性别比24/16，平均年龄(40.2±6.2)岁，病程(1.71±0.11)年，止咳定喘汤联合孟鲁司特治疗组性别比26/14，平均年龄(39.9±5.8)岁，病程(1.70±0.12)年。

本研究已通过医院伦理委员会并签署知情同意书(伦理号：武三医伦KY2018-023)。

1.2方法 孟鲁司特钠咀嚼片组：口服孟鲁司特钠咀嚼片(杭州默沙东，每片10 mg，每盒5片，批准文号：3084875)，10 mg，每晚睡前嚼服1次，连续服用3个月。

止咳定喘汤组：予以止咳定喘汤：白果、麻黄、半夏、款冬花桑白皮各9 g，苏子、黄芩各6 g，杏仁4.5 g，甘草3 g，加水煎煮，去渣后浓缩至2.15 g·mL-1。密封，4 ℃保存，为我院制剂室配置。每次50 mL，每天3次。连续服用3个月。

止咳定喘汤联合孟鲁司特治疗组：采用止咳定喘汤(每次 50 ml，每日3次)联合孟鲁司特治疗(10 mg，睡前嚼服1次)，治疗过程按照单独孟鲁司特钠咀嚼片和单独止咳定喘汤的治疗方法操作。

1.3评价指标

1.3.1肺功能测试 采用Vmax 229 型肺功能仪(美国 CareFusion)检测所有受试对象的肺通气功能，获得流量-容积曲线。常规进行3次操作，取最大值。主要观察指标是第一秒用力呼气容积(FEV1)，FEV1占用力肺活量(FVC)百分比(FEV1/FVC)和 FEV1占预计值百分比(FEV1%/Pred)。FEV1改善率 =(吸药前FEV1-吸药后FEV1)/吸药前FEV1×100%。

1.3.2呼出气一氧化氮(FeNO)测定 采用NIOX VERO仪器(Aerocrine瑞典爱瑞科)，按照美国胸科学会(ATS)及欧洲呼吸学会(ERS)推荐关于FeNO测定质控标准操作，呼气流速设定为50 mL·s-1。

1.3.3采用ACT、AQLQ评分表来评价患者生活质量及哮喘症状控制 ACT评分(哮喘控制测试)[8]，一共五个问题，每个问题分值是1～5分，25分提示在过去4周内，患者的哮喘已得到完全控制。20～24分提示接近目标，在过去4周内，患者哮喘得到明显控制，但控制不彻底。低于20分提示没有达到目标，在过去4周内，患者哮喘没有完全控制。

AQLQ评分(成人哮喘生命质量评分表)[9](5分制)：本表共有35条项目，包括活动受限(60分)，哮喘症状(40分)，心理状况(25分)，对刺激原的反应(25分)，对自身健康的关心(20分)。按5分制评分，1分为最差，5分为最好。

1.3.4不同治疗方法在患者治疗前后炎症因子水平的检测 所有患者在治疗前及治疗后1个月、3个月、半年后分别空腹静脉采血后在室温静置20 min，低温离心(美国Thermo，10 ℃，Rcf 3×103g，20 min)，分离血清于试管中置-70 ℃保存。检测时取血清检测白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血清免疫球蛋白E(IgE)水平。试剂盒均由专业生物公司提供，实验检测过程按照说明书操作。

2 结果

2.1不同治疗方法组患者炎症因子和炎症水平的差异比较 治疗前止咳定喘汤联合孟鲁司特组与孟鲁司特钠咀嚼片组、止咳定喘汤组血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IgE均差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，3组血清炎症指标均较治疗前下降(t=35.404，P=0.000；t=24.645，P=0.000；t=25.024，P=0.000；t=35.33，P=0.000；t=30.477，P=0.000；t=31.846，P=0.000；t=22.375，P=0.000；t=17.640，P=0.000；t=17.256，P=0.000；t=31.094，P=0.000；t=27.430，P=0.000；t=27.160，P=0.000)。此外，止咳定喘汤联合孟鲁司特治疗组患者的血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IgE水平均明显低于分别单独治疗组，各组间差异有统计学意义(F=6.321，P=0.000；F=5.541，P=0.000；F=5.264，P=0.000；F=5.984，P=0.000)。见表1。

2.23组患者的肺功能和FeNO差异性比较 孟鲁司特钠咀嚼片治疗组、止咳定喘汤治疗组及止咳定喘汤联合孟鲁司特治疗组患者的肺功能改善比较。治疗后止咳定喘汤联合孟鲁司特治疗组的肺功能指标FEV1、FEV1/FVC、FEV1%Pred、FEV1改善率明显高于孟鲁司特钠咀嚼片治疗组和止咳定喘汤治疗组，差异有统计学意义(F=4.321，P=0.000；F=4.541，P=0.000；F=4.654，P=0.000；F=3.598，P=0.000)，而联合治疗组FeNO较分别单独治疗组均下降，差异有统计学意义(F=5.984；P=0.001)。见表2。

2.3不同治疗方法组患者的的ACT评分和AQLQ评分 治疗前，3组之间患者的ACT评分和AQLQ评分差异无统计学意义(F=0.121，P=0.698；F=0.214，P=0.589)。治疗后，止咳定喘汤联合孟鲁司特治疗组患者的ACT评分和AQLQ评分较孟鲁司特钠咀嚼片治疗、止咳定喘汤治疗组均上升(F=3.659，P=0.000；F=4.541，P=0.000)。

3 讨论

咳嗽变异性哮喘与气道炎症、气道高反应性和气道重塑相关，并且以嗜酸性粒细胞(EOS)为主的多种炎症因子如IL-1、IL-6、TNF-α等被证明参与了CVA的发病过程[10-13]。中医认为以咳嗽为唯一主症，故将其归为“咳嗽病”诊治范畴，发病大抵责之于“外感”“内伤”两方面。

止咳定喘汤是主治风热内蕴之哮喘症。本方证因素体多痰，又感风寒，肺气壅闭，不得宣降，郁而化热所致。症见哮喘咳嗽，痰多色黄，质稠不易咯出等。治宜宣肺降气，止咳平喘，清热祛痰，方用麻黄宣肺平喘，白果敛肺定喘而祛痰，共为君药，一散一收，既可加强平喘之功，又可防麻黄耗散肺气，苏子、杏仁、半夏、款冬花降气平喘，止咳祛痰，共为臣药，桑白皮、黄芩清泄肺热，止咳平喘，共为佐药，甘草调和诸药为使，诸药合用，使肺气宣降，痰热得清，风寒得解，则喘咳痰多诸症自除。

表1 三组治疗前后炎症指标比较

组别治疗前IgE/(U·mL-1)IL-1βIL-6(ng·L-1)TNF-α/(pg·mL-1)止咳定喘汤联合孟鲁司特组252.2±12.382.3±12.558.6±13.685.6±12.5孟鲁司特钠咀嚼片组256.3±16.383.2±12.658.1±12.585.9±12.3止咳定喘汤组256.3±16.983.5±12.758.4±12.985.8±12.4组别治疗后IgE/(U·mL-1)IL-1βIL-6(ng·L-1)TNF-α/(pg·mL-1)止咳定喘汤联合孟鲁司特组151.2±13.211.3±2.310.3±1.222.3±1.1孟鲁司特钠咀嚼片组175.3±12.921.3±2.522.6±2.432.3±1.2止咳定喘汤治疗组165.3±15.618.6±2.222.6±2.432.3±1.2F值6.3215.5415.2645.984P值0.000①0.000①0.000①0.000①

①P<0.05。

①P<0.05.

表2 三组治疗前后肺功能及FeNO比较

组别治疗前FEV1/LFEV1/FVCFEV1%PredFEV1改善率%FeNO/(pg·mL-1)止咳定喘汤联合孟鲁司特组1.15±0.1522.3±2.583.6±12.523.6±1.985.6±12.5孟鲁司特钠咀嚼片组1.16±0.1423.2±2.683.5±13.623.5±2.685.9±12.3止咳定喘汤组1.14±0.1323.5±2.783.4±13.523.4±3.585.8±12.4组别治疗后FEV1/LFEV1/FVCFEV1%PredFEV1改善率%FeNO/(pg·mL-1)止咳定喘汤联合孟鲁司特组1.65±0.3245.6±9.370.3±11.211.2±1.122.3±1.1孟鲁司特钠咀嚼片组1.23±0.5435.1±5.675.6±12.419.2±1.232.3±1.2止咳定喘汤组1.44±0.3238.6±2.0 80.6±12.415.2±1.332.3±1.2F值 4.321 4.541 4.654 3.598 5.984P值 0.000① 0.000① 0.000① 0.000① 0.000 8①

①P<0.05。

①P<0.05.

研究通过临床观察的方式，以CVA患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IgE、FeNO及肺功能等为指标，并结合ACT、AQLQ评分表观察止咳定喘汤联合孟鲁司特的临床疗效，同时探讨中药在临床中的治疗优势。本研究结果显示，采用止咳定喘汤联合孟鲁司特治疗CVA显著降低了IL-1β、IL-6、TNF-α水平，可以很好缓解患者的炎症反应，免疫蛋白和肺功能得到提高，患者的炎性反应得到显著改善，而且患者的免疫能力和肺功能得到改善，ACT评分、AQLQ评分的提高明显显示患者的哮喘症状改善，证实患者的哮喘症状得到明显缓解。因此止咳定喘汤联合孟鲁司特治疗CVA可以明显提高患者的临床疗效。

综上所述，CVA发病机制复杂，涉及炎症反应，进一步影响患者的肺功能，导致患者病情复杂，单一药物治疗很难得到控制，止咳定喘汤联合孟鲁司特治疗CVA可以有效的缓解患者的炎症反应，增强免疫力，改善患者的肺功能，很好地控制CVA发作。