BRCA1基因突变的1例晚期卵巢癌患者合并FN的诊治体会

刘子玮，陈玉莹，兰晓卉，贾 妍

(吉林大学第二医院 妇产科，吉林 长春130041)

对于晚期上皮性卵巢癌(EOC)患者而言，标准的治疗模式是以手术治疗为主，术后辅以铂类为主的化疗[1]。近20年来，随着新的靶向治疗药物的不断问世，带来了医学模式的转变，化疗间期的维持治疗(maintenance treatment)逐渐成为卵巢癌治疗的重要手段之一[2]。化疗后的复发一直以来是所有患者要面对的问题，化疗间期的维持治疗能明显延长患者的无进展生存(PFS)和总生存(OS)[3]。本例患者为晚期卵巢癌患者，经满意的肿瘤细胞减灭术后，辅以三线化疗，现口服奥拉帕利维持治疗。本研究对此例患者的病例资料进行回顾分析，发现该患者的骨髓抑制较重，多次出现粒细胞缺乏伴发热(FN)，现将该患者的诊治经过进行回顾性分析，旨在为晚期卵巢癌的诊治提供一些借鉴，报道如下。

1 一般资料

患者，女，44岁，2015-02-25因“下腹痛半个月，检查发现卵巢瘤14天”入院，入院妇科检查触及左侧附件区大小约4.0 cm×3.0 cm×3.0 cm的囊性包块；右侧附件区大小约9.0 cm×8.0 cm×8.0 cm的囊性包块。妇科彩超：左侧附件区见3.9 cm×3.4 cm低回声，形态规则，界限清。右附件区见8.6 cm×7.9 cm非纯囊，形态规则，界限清。盆液4.0 cm。CA125>500 U/ml，临床诊断：卵巢肿瘤。于2015年02月26日行剖腹探查术，术中见：中等量血性腹水，约500 ml，留取腹水送检脱落细胞。见右侧卵巢不规则增大，大小约6.0 cm×7.0 cm×7.0 cm，表面尚光滑。左侧卵巢不规则增大，大小约3.0 cm×4.0 cm×4.0 cm，表面破溃可见菜花样结节。膀胱反折腹膜及直肠子宫陷凹可见弥散样粟粒样转移病灶。探查上腹腔，未见转移病灶。快速病理回报：(双侧卵巢)中-低分化腺癌，考虑为高级别浆液性癌。术中诊断：卵巢恶性肿瘤晚期，与家属沟通后决定行全子宫及双侧附件切除术、盆腔淋巴结切除术、大网膜切除术、阑尾切除术、满意的肿瘤细胞减灭术，手术顺利，肿瘤达到无肉眼残留(R0)。术后病理回报：(双侧卵巢)中-低分化腺癌，免疫组化染色结果支持高级别浆液性癌。双侧输卵管内见高级别浆液性癌，大网内见癌浸润，盆腔淋巴结未见癌转移。腹水有极少量异型细胞，符合腺癌。临床诊断：卵巢浆液性腺癌ⅢA2期(FIGO 2013)。

2 治疗经过

该患者经满意的肿瘤细胞减灭术，达到R0，术后恢复良好，予以TC(脂质体紫杉醇+卡铂)方案化疗8个疗程，达到完全缓解(CR)。在化疗期间患者出现Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制7次，根据患者情况给予重组人粒细胞刺激因子、预防感染等对症治疗，并减低化疗剂量(卡铂AUC=5减至4)，化疗过程非常艰难，患者达到CR。

一线化疗结束后每3个月复查一次。18个月后该患出现复发，为铂敏感复发，继续给予TC方案化疗6程，并加用贝伐单抗靶向化疗，此次化疗期间患者6次均出现Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，给予重组人粒细胞刺激因子、预防感染等支持、对症治疗，化疗结束后患者达到-CR-。

二线TC方案化疗结束后，继续给予贝伐株单抗靶向维持治疗。7个月后再次复发，考虑到此次复发的无铂间期(without the platinum interphase)较短，改用脂质体多柔比星单药化疗，共7次。化疗期间患者仅出现Ⅱ度骨髓抑制，也说明不同化疗方案发生FN的风险不同。经7次脂质体多柔比星化疗后，CA125降至446.80 U/ml，患者耐受性极差，强烈要求终止化疗，停药后2个月CA125>1000 U/ml，考虑为肿瘤未控。2018年10月01日起予以口服奥拉帕利(300 mg，BID)靶向维持治疗， 3个月后CA125降至66.20 U/ml，副反应较轻，主要是乏力，可以耐受，骨髓抑制未再出现，至今一般状态良好，仍在定期随诊中。

3 讨论

复发性卵巢癌治疗的总体目标是尽量延缓无进展生存和总生存的时间[4]。伴随化疗的骨髓抑制严重影响着患者的生存及生活质量，不仅住院治疗的时间和费用因骨髓抑制明显延长[5]，更主要的是化疗剂量的减低将影响疗效。

首先，本研究对此例卵巢肿瘤患者的病例资料进行研究分析，结果显示，理想的肿瘤细胞减灭术(R0)+TC方案8次化疗后患者达到完全缓解，患者无进展生存期为18个月。患者第一次复发后继续使用TC方案仍然有效，并加用贝伐单抗靶向治疗， NCCN指南推荐用贝伐单抗作为复发性卵巢癌的靶向治疗及CR或PR后的维持治疗[6]。患者的病情进展情况与血清CA125的水平完全吻合(见图1)。第二次复发的PFS缩短为7个月，为延长患者的无铂间期遂于第二次复发后采用脂质体多柔比星单药化疗。后患者行基因检测后证实存在BRCA1致病突变(p.T963fs杂合种系移码突变)，改用奥拉帕利靶向治疗，CA125下降较明显。奥拉帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制剂，在卵巢癌中的维持治疗为当前卵巢癌的研究热点[7]。奥拉帕利维持治疗能显著提高铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS,主要来自于Study19和SOLO 2两项国际多中心注册临床研究[8]。根据目前已报道的数据,3个PARP抑制剂的不良反应存在差异,各有优缺点，使患者脱离住院周期化疗的痛苦，依从性好，生活质量得以提升。

图1 患者在治疗的全程中血清CA125的变化情况

其次，肿瘤病人由于免疫能力的相对缺陷，或化放疗后免疫功能受损，机体抵抗力下降，易并发各种感染，是并发感染的高危人群[9]。骨髓抑制为最重要的化疗血液学毒副作用。因骨髓抑制导致的FN对于患者的化疗方案的足量、规范化用药均有着极其不利的影响[10]，治疗方案及时给予rhG-CSF。该患后期改用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)，PEG-rhG-CSF是在重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF) 的氨基酸序列N末端共价结合聚乙二醇(PEG) 而形成的一种蛋白质，半衰期(t1/2) 为48 h,较传统rhG-CSF半衰期明显延长[11]，血药浓度持续稳定，每个化疗周期仅注射一次，临床效果较优[12]。

综上，卵巢癌的治疗任重道远，新药研发对于患者的生存状况至关重要。Ⅱ-Ⅳ期的卵巢癌患者，在一线含铂化疗有效后(完全缓解和部分缓解),推荐使用奥拉帕利进行一线维持治疗；对铂敏感复发的卵巢癌患者,在二线及以上含铂化疗有效后(完全缓解和部分缓解),推荐使用三种PARP抑制剂之一进行二线维持治疗,可显著延长患者的无进展生存时间[13]，而化疗过程中的骨髓抑制问题，则需要如PEG-rhG-CSF等辅助药物的保驾护航[14]。此病例于三线化疗不理想的状态下使用奥拉帕利且效果尚佳，为复发型卵巢癌的治疗提供了借鉴。