特利加压素联合前列地尔辅助腹水超滤浓缩回输治疗肝硬化并发难治性腹水患者疗效分析*

张惠勇，吴秀欣，徐成润

失代偿期肝硬化易并发难治性腹水，后者往往伴有氮质血症[1，2]。由于肝硬化患者肝脏结构改变、肝脏功能受损，容易引发门脉高压和低蛋白血症，对内毒素的清除能力降低，在内毒素和细胞因子的刺激下产生大量的一氧化氮(nitricoxide，NO)，导致顽固性腹水，引发肝肾综合征等多种并发症[3，4]。腹水超滤浓缩回输治疗具有操作简单、创伤小等优势，但该疗法需要大量放腹水，容易引起相关并发症[5]。因此，在腹水超滤浓缩回输治疗过程中辅助用药是提高治疗效果的关键。特利加压素和前列地尔均可有效地改善肾脏微循环，增加肾脏血流灌注，提高肾小球滤过率，进而减少腹水的生成。本研究在采取腹水超滤浓缩回输治疗的基础上，联合使用特利加压素和前列地尔辅助治疗取得了较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年3月～2018年6月在我院感染病科住院治疗的肝硬化并发难治性腹水患者104例，男性64例，女性40例；年龄36～75岁，平均年龄为(51.6±9.4)岁。所有患者均符合美国肝病学会发布的《肝硬化腹水治疗指南》的相关诊断标准[7]，其中乙型肝炎肝硬化73例，酒精性肝硬化31例；肝硬化病程1～4年，平均(1.9±0.7)年；Child-Pugh A级31例，B级39例，C级34例[6]。腹水持续>3月或常规治疗后腹水难以消退；肾小球滤过率低于正常值，24小时尿钠低于10 mmoL，血钠低于130 mmoL/L。排除标准：①伴有消化道活动性出血、肝脓肿或肝性脑病；②存在恶性肿瘤等其他原因导致的腹水；③不能耐受腹水超滤浓缩回输或对本研究所用药物过敏者；④存在自身免疫性、毒物和药物性、代谢性肝损伤导致的肝硬化。随机将患者分为腹水回输组和综合治疗组，两组性别、年龄、肝硬化病因和肝功能分级等一般资料比较具有良好的可比性(P>0.05)。所有患者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法 所有患者入组后完善各项检查，给予抗生素控制感染、限钠限水、常规给予小剂量利尿剂。在行腹水超滤浓缩回输治疗时，患者取仰卧位或半卧位，局部皮肤消毒，注射利多卡因局部麻醉，设备管道肝素化，使用套管针(16#)穿刺，选择左下腹为穿刺点，穿刺成功后，取出硬针，留置两根引流软管，分别连接腹水输出端和回输端，形成腹腔闭合回路。开启正压泵经腹水输出端软管抽吸出腹水(100～150 mL/min，1.0～1.5 h)，经浓缩过滤器行超滤浓缩处理后，再将腹水经回输端软管输入腹腔。然后，经回输软管注入多巴胺40 mg，拔除引流管，加压包扎腹部72 h。每周1次，共2次。一次性滤出液体3000～5000 mL，全程心电监护；综合治疗组则在此基础上加用前列地尔注射液(北京泰德制药股份有限公司，国药准字：H10980023)10 μg加入0.9%氯化钠溶液100 mL和注射用特利加压素(德国辉凌Ferring GmbH，注册证号：H20091056)2 mg加入0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注，1次/d，持续给药1周。

1.3 指标检测 使用超声诊断仪(XW80A，三星麦迪逊有限公司)测量门静脉内径(diameter of main portal vein，Dpv)、脾静脉内径(diameter of splenic vein，Dsv)、门静脉血流速度(velocity of main portal vein，Vpv)和脾静脉血流速度(velocity of splenic vein，Vsv)；采用ELISA法检测血清NO水平(上海心语生物科技有限公司)；采用比色法检测血清内皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平(美国R&D公司)；采用鲎试剂定量检验血清内毒素水平(上海生化研究所)。

2 结果

2.1 两组门脉系统静脉内径和血流速度变化比较 治疗前，两组Dpv、Dsv、Vpv和Vsv比较无显著性统计学差异(P>0.05)；在治疗后1周，综合治疗组Vpv和Vsv显著快于腹水回输组(P<0.05，表1)。

2.2 两组血清指标比较 治疗前，两组患者血清NO、ET-1和内毒素水平无显著性统计学差异(P>0.05)；治疗后，综合治疗组血清NO、ET-1和内毒素水平显著低于腹水回输组(P<0.05，表2)。

2.3 两组腹围、腹水量和尿量比较 治疗前，两组腹围、腹水量和24 h尿量无显著统计学差异(P>0.05)；治疗后1周，综合治疗组腹围和腹水量显著低于，而24 h尿量显著大于腹水回输组(P<0.05，表3)。

表1 两组门静脉系统指标比较

与腹水回输组比，①P<0.05

表2 两组血清指标比较

与腹水回输组比，①P<0.05

表3 两组腹围、腹水量和尿量比较

与腹水回输组比，①P<0.05

2.4 两组腹水消退情况 治疗后6个月，综合治疗组腹水消退35例(67.3%)，显著高于腹水浓缩回输组的14例(26.9%，P<0.05)。

3 讨论

难治性腹水是失代偿期肝硬化的常见并发症。若不能良好的控制易发展为肝肾综合征，其发病机制主要是肝硬化引起的淋巴回流增加、低蛋白血症、门脉高压，导致血浆容量和细胞外液减少，腹腔积液无法参与血循环，激活了体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)和交感神经系统，导致肾血管收缩，肾小球滤过率降低，出现水钠潴留，产生顽固性腹水[8，9]。肝移植是最佳的治疗方案，但受限于供体匮乏、临床技术要求高等因素，目前多采用中西医保守治疗。特利加压素联合前列地尔是常用的治疗药物，但其临床疗效不够显著。本研究将其与近年来发展较好的腹水超滤浓缩回输疗法联合使用，发现腹水消退率为67.3%，显著高于单独采用腹水超滤浓缩回输治疗的26.9%，临床疗效更加显著。通过对各指标的观察，推测联合药物的应用具有更好的改善内环境紊乱，促进血液循环的作用[10，11]。

肝硬化患者多伴有肝小叶结构破坏，可压迫肝脏，扭曲内脏血管床，进而导致门脉压力增高，肝窦和肠系膜毛细血管静水压升高，外周血管扩张，脾脏的静脉回流受阻，容易出现瘀血而肿大，患者Dpv和Dsv均升高[12]。本研究结果显示，治疗后，Vpv和Vsv显著快于腹水回输组，说明腹水超滤浓缩回输联合特利加压素和前列地尔的综合疗法可显著改善血循环，提高血流速度。因血管保护剂前列地尔可通过激活血小板膜上的腺苷酸环化酶，抑制钙离子游离和去甲肾上腺素活性，抑制RAAS激活，从而抑制血小板聚集，并逆转已经活化的血小板功能，降低外周血管阻力，显著改善微循环，提高门静脉和脾静脉血流速度[13]。特利加压素属于人工合成的多肽，是一种血管加压素类似物，不仅可通过酶切作用缓慢释放加压素，还可抑制RAAS，从而改善肾脏血流灌注，降低门静脉血流压力和肾动脉阻力，收缩内脏血管，减轻窦后梗阻，拮抗异常的血流动力学现象，有利于改善机体代谢和水钠潴留状态[14，15]。

NO、ET-1和内毒素均为重要的血管损伤性标志物，且可相互作用，促进其含量升高，协同加重肝硬化的高动力循环状态[16]。本研究结果显示，治疗后，综合治疗组血清NO、ET-1和内毒素水平均显著低于腹水回输组，说明腹水超滤浓缩回输联合特利加压素和前列地尔的综合疗法可有效降低NO、ET-1和内毒素水平，改善肝硬化的高动力循环。因腹水超滤浓缩回输可将部分电解质，如尿素氮、肌酐、钾离子等小分子无机物、多余水分、内霉素等进行过滤，间接地发挥了肾脏替代功能，可减轻肾脏的做功负荷，有利于肾功能的恢复，还能保留绝大多数的蛋白质、巨噬细胞和补体C3等有益物质，通过回输腹腔，并改善循环系统，能够有效提高血浆胶体渗透压力、增加血容量，发挥较好的降低肾血管压力、改善排尿情况等作用[17]。此外，血液中的血管活性肽、内毒素等物质被滤除后，激活的RAAS可再次得到活性拮抗，且不会引起致热源反应，有利于改善肾功能，促进肾小球滤过率恢复正常，进而减轻水钠潴留，减少腹水量，促进尿液的正常排泄[18]。在此基础上，加用特利加压素联合前列地尔后，可进一步增加血容量，缓解微循环障碍，增加患者肾脏血流灌注和肾小球滤过率，促进肾脏排水功能，减少腹水的形成。故而，治疗后，综合治疗组腹围和腹水深度显著低于对照组，而24 h尿量显著大于单纯腹水回输组。

综上所述，特利加压素联合前列地尔辅助腹水超滤浓缩回输治疗肝硬化并发难治性腹水患者具有较好的临床治疗效果，可显著改善患者血液微循环和肝肾功能，有助于提高腹水消退率，但其远期疗效还有待于观察。