匹伐他汀与阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病患者疗效比较*

王丽娟，朱兵兵，胡敏华，杨 丽，石莉红，胡健薇

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是由于肝脏脂质堆积过多、以肝细胞脂肪变性为主要特征的肝脏病变，是慢性肝病中最常见的病因之一。根据组织学特点，可分为非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)两类。近年来，NAFLD发病率不断上升，患病率为20%～30%，且发病年龄有低龄化趋势。若不能得到恰当的控制，NAFLD有转变为进行性肝纤维化、肝硬化和肝癌的风险[1，2]。他汀类药物因具有显著的降脂作用常用于冠心病和高血压等心血管疾病的治疗。尽管他汀类对肝脂肪变性等具有一定的治疗作用，但其治疗脂肪性肝病的疗效还需要观察[3]。匹伐他汀属于新型他汀类药物，其是否优于传统的他汀类药物也需要验证[4]。本研究比较了匹伐他汀与阿托伐他汀治疗NAFLD患者的临床疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年1月～2018年4月我院肝病科诊治的NAFLD患者98例，男60例，女38例；年龄为41～67岁，平均年龄为(53.28±10.47)岁。符合中华医学会肝病学分会制定的非酒精性脂肪性肝病的诊断标准[5]，经B超检查诊断，其中非酒精性单纯性脂肪肝50例，非酒精性脂肪性肝炎48例。排除标准：①病毒性肝炎；②合并肝脏肿瘤；③合并严重的心、脑、肾等器官疾病；④合并自身免疫性疾病；⑤对本研究应用的药物不耐受。将患者分成两组，两组年龄、性别、疾病类型和肝病程度比较无统计学差异，具有可比性(P>0.05)。本研究通过我院医学伦理委员会审核，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予两组患者运动疗法和饮食疗法指导，指导患者合理饮食，减少高脂肪、高热量食物摄入，增加膳食纤维、谷类食物的摄入。每天适当运动，降低体质量。给予盐酸吡格列酮片(江苏德源药业股份有限公司，国药准字：H20110048)30 mg，1次/d，早餐前口服；在此基础上，给予对照组阿托伐他汀【辉瑞制药有限公司(国产)，国药准字：H20051408】10 mg口服，1次/d。对病情未缓解者，每隔4周进行药物剂量调整，最大剂量不超过80 mg/d[6]；给予观察组患者匹伐他汀【兴和制药(中国)有限公司，国药准字：J20150022】2 mg，1次/d，饭后服用[7]。两组均连续服药6个月。

1.3 临床检测 使用全自动生化分析仪检测血浆总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平(宁波美康生物科技股份有限公司)；计算稳态模式评估法-胰岛素抵抗指数( homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5[9]；采用放射免疫法检测血清胰岛素(雅培Abbott Laboratories)和C-肽(C-Peptide，C-P)；采用双抗体夹心ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-)。

2 结果

2.1 两组血脂指标比较 治疗前，两组血TC、TG、LDL-C和HDL-C水平均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组血TC、TG和LDL-C显著低于对照组(P<0.05)，而观察组HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组血脂指标比较

与对照组比，①P<0.05

2.2 两组肝功能指标比较 治疗后，观察组血清ALT、AST和GGT水平显著低于对照组(P<0.05)，表2)。

2.3 两组HOMA-IR、C-P和TNF-α水平比较 治疗前，两组患者HOMA-IR、C-P和TNF-α水平均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组患者血清TNF-α和C-P水平均显著低于对照组(P<0.05，表3)。

表2 两组肝功能指标比较

与对照组比，①P<0.05

表3 两组HOMA-IR及血清TNF-α和C-P水平比较

与对照组比，①P<0.05

3 讨论

近年来，NAFLD的发病率呈逐渐上升趋势。流行病学统计显示全球发病率为25%～45%，且多数在发病初期因无明显症状而未得到重视。NAFLD病因复杂，涉及“一次打击”和“二次打击”等假说，其中“二次打击”学说是被广泛认同的学说[8]。目前，NAFLD的治疗方法主要包括生活方式干预、药物治疗和手术治疗等，其中减肥、增加运动量和改善生活方式已经被证明有效，是治疗的首选方法[9]。研究表明，NAFLD进展与肝细胞脂肪变性、氧化、炎症等反应密切相关，其中血脂异常是NAFLD确定的危险因素之一，而他汀类不仅具有降脂作用，其还具有抗炎、抗氧化等多种作用，NAFLD 患者使用他汀类药物不仅不会增加肝脏毒副作用，甚至还能降低转氨酶水平及 与NAFLD相关的心血管疾病死亡率，减轻肝脏脂肪变性程度，同时可能对延缓肝脏纤维化有一定的疗效，因而得以广泛被应用于NAFLD的治疗[10-12]。

阿托伐他汀作为传统的他汀类药物，其降脂作用已得到证实。尽管目前有关匹伐他汀对心血管系统疾病、NAFLD的降脂及其他潜在作用是否优于传统药物尚有争议，但多数人倾向于匹伐他汀的降脂作用优于阿托伐他汀。匹伐他汀对动脉粥样硬化患者有明显的降脂作用，且其降脂作用与剂量成正比[13]。匹伐他汀治疗12周后患者TC、TG和LDC-C水平均显著下降[14]。治疗后，匹伐他汀组TC、TG和LDC-C水平低于阿托伐他汀组，HDC-C水平高于阿托伐他汀[15]。本研究观察组血脂水平的改善较对照组显著，与上述研究结果相符，即匹伐他汀的降脂作用强于传统药物阿托伐他汀。他汀类的降脂作用机制为通过竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶活性从而阻断胆固醇合成，降低血脂水平。匹伐他汀的降脂作用优于阿托伐他汀，其具体机制仍有待进一步研究。

他汀类药物在抑制脂类物质合成和释放的同时，也能导致脂类物质在肝脏内的聚集，故对肝脏具有一定的损害作用[16]。因此，他汀类的肝毒性成为了临床关注的焦点，甚至限制了其在临床上的使用。本研究中，治疗后，两组患者ALT、AST和GGT水平均低于治疗前，显示匹伐他汀和阿托伐他汀的使用均使得患者的肝功能改善。观察组ALT、AST和GGT水平显著低于对照组，说明相比于阿托伐他汀，匹伐他汀对NAFLD患者肝功能的影响比较小。给实验小鼠注射阿托伐他汀，检测小鼠NLRP3炎性小体、白介素-1β和半胱氨酸蛋白酶8抗原表达增加，导致实验小鼠出现肝脏炎症[17]。对肠缺血再灌注达的研究中，发现阿托伐他汀类对肠缺血再灌注引起的肝肾损伤具有特定的保护作用[18]。另外，一项Meta分析认为，在伴或不伴转氨酶异常的NAFLD患者使用小剂量或中剂量的他汀类药物不引起转氨酶的异常升高，甚至能扭转肝酶升高的趋势[19]。本研究中，治疗后两组患者肝功能相关指标均改善，推测可能原因为研究对象、药物剂量的选择、治疗时间等因素上存在差异。由此可以看出，他汀类药物对肝功能的影响是复杂的，仍需要更多的研究加以证实。

绝大多数NAFLD患者体内存在IR现象，且IR与NAFLD间可形成恶性循环。故胰岛素增敏剂为NAFLD的常规治疗药物之一。本研究中，治疗后两组患者HOMA-IR均显著降低，且观察组HOMA-IR水平显著低于对照组，提示匹伐他汀能更好地改善NAFLD患者IR现象，我们推测可能原因如下：①匹伐他汀可能通过影响脂联素的表达来改善IR现象。在一项长期随机对照试验显示，代谢综合征患者匹伐他汀改善脂联素的效果优于阿托伐他汀[19]；②他汀类通过影响脂类代谢、抗炎和免疫调节等作用对IR产生影响。值得注意的是，他汀类对血糖及抑制IR现象与剂量有密切的关系，且各种他汀类的作用不尽相同。阿托伐他汀能增加高胆固醇血症患者HOMA-IR，而匹伐他汀能将高胆固醇血症患者HOMA-IR降低13%[20]。研究证明匹伐他汀不会引起日本2型糖尿病合并高胆固醇血症患者的IR现象[21]。然而，动物实验则显示，阿托伐他汀呈现时间依赖性的载脂蛋白A5基因表达增加，导致IR，而匹伐他汀、小剂量的阿托伐他汀则无此作用[22]。氧化应激反应是NAFLD可能的机制之一。TNF-α不仅是机体炎症反应的指标，而且还与脂联素降低、IR产生密切相关。本研究治疗后两组患者TNF-α均显著降低，且观察组TNF-α水平显著低于对照组。他汀类药物具有降脂、抗炎、增加免疫等多重作用，故治疗后患者TNF-α水平得以降低。

综上所述，匹伐他汀用于治疗NAFLD，其降脂、抗炎及改善IR现象优于阿托伐他汀，匹伐他汀对肝功能的影响较阿托伐他汀低。