血清学指标和脂肪肝指数诊断非酒精性脂肪性肝病价值分析*

曾震军，李墨航

随着生活水平的提高和饮食结构的改变，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)在我国的发病率也日益增加。NAFLD病情发展可发生肝硬化、肝癌等疾病，严重威胁生活质量和生命安全[1,2]。由于NAFLD早期症状不明显，人群对NAFLD的知晓率较低，因此对NAFLD人群的早期诊断尤为重要。目前，临床多以超声和肝组织活检判断肝脂肪变程度。虽然肝穿刺是诊断肝脏疾病的金标准，但其属于有创检查，不能作为NAFLD患者的早期诊断方法[3]。既往研究证实血清胰脂肪酶(pancreatic lipase, P-LIP)和脂肪肝指数(fatty liver index， FLI)均与人体脂肪代谢有关，而C反应蛋白(C-reactive protein， CRP)和降钙素原(procalcitonin，PCT)是反映急性炎症和感染的敏感指标，脂肪代谢紊乱和慢性炎症均与NAFLD患者发病有着紧密的联系[4]。本研究分析了上述指标诊断NAFLD患者的价值，以为临床诊断NAFLD提供简易的方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年3月～2019年3月我院诊治的NAFLD患者86例，男性123例，女性49例；年龄为28～52岁，平均年龄为(39.52±8.37)岁。符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》的诊断标准，经影像学或组织病理学检查发现肝脏有弥漫性脂肪病变证据，且患者不存在过量饮酒等其它导致脂肪肝的原因[5]。排除标准：①合并病毒性肝炎和(或)酒精性脂肪肝[6,7]；②合并恶性肿瘤等消耗性疾病；③合并自身免疫性肝炎、肝硬化和肝豆状核变性。另选择同期在我院进行健康体检人群86例作为健康人，两组研究对象性别和年龄资料均衡性比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核并通过。

1.2 研究方法 本研究采用回顾性分析，收集研究对象的基本资料和实验室检测指标。采用全自动快速定量法检测血PCT水平；采用免疫散射比浊法检测CRP水平；采用酶比色法检测P-LIP水平；使用日本日立7600-20型全自动生化分析仪检测血生化指标；平脐位置测量腰围(waist circumference, WC)；根据体质量和身高计算体质指数(body mass index, BMI)，即BMI=体质量(kg)/身高2(m2)。参照Jung et al报道的FLI评估模型，计算FLI=(e[0.953×In(TG)+0.139×BMI+0.718×In(GGT)+0.053×WC-15.745]×100)/(1+ e[0.953×In(TG)+0.139×BMI+0.718×In(GGT)+0.053×WC-15.745])，其中In为自然对数，e为自然对数的底数[8]。其中CRP、PCT、P-LIP诊断的截断点分别设定为3.2 μg/L、0.1 μg/L和24.4 U/L，FLI<30表示不存在NAFLD，而当FLI≥30时，则诊断为NAFLD。

2 结果

2.1 两组血清指标和FLI比较 NAFLD患者血清PCT、CRP和FLI显著高于，而血清P-LIP水平显著低于健康人，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

例数PCT(μg/L)CRP(μg/L)P-LIP(U/L)FLINAFLD860.10±0.05①5.6±1.0①27.1±2.4①37.4±3.6①健康人860.04±0.022.8±0.735.8±3.218.2±1.3

与健康人比，①P<0.05

2.2 不同NAFLD患者血清指标和FLI比较 经分层分析，发现非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)肝硬化患者血清PCT、CRP和P-LIP及FLI显著高于单纯性脂肪肝或NASH患者(P<0.05，表2)。

表2 不同NAFLD患者血清指标和比较

与单纯性脂肪肝组比，①P<0.05；与NASH组比，②P<0.05

2.3 各指标及联合诊断的价值分析 各血清指标及FLI对NAFLD诊断的灵敏度均显著高于四个指标的联合诊断，而联合诊断的特异度更高(P<0.05，表3)。

表3 各指标及联合诊断价值(%)分析

与其他三指标诊断比，①P<0.05

3 讨论

NAFLD发病机制“二次打击”学说中描述，脂质代谢异常导致脂肪在肝细胞沉积发生脂肪肝，蓄积的脂肪过度氧化应激反应，引发炎症反应，造成肝细胞持续性的损伤和修复，发生肝纤维化和肝硬化[9,10]。本研究发现NAFLD患者血清PCT、CRP和FLI显著高于健康人，而血清P-LIP水平显著低于健康人。单纯性脂肪肝、NASH和NASH相关性肝硬化患者血清PCT、CRP、P-LIP及FLI存在显著性差异。炎症反应贯穿了NAFLD患者肝细胞损伤的整个过程，且随病程进展发生相关的细胞因子水平的变化[11]。肝细胞脂肪性改变激活炎症反应后，通过趋化单核细胞，增加细胞的滤过性，刺激单核细胞产生分泌大量的炎性因子，而PCT和CRP水平也显著升高[12]。同时，促进了肝内巨噬细胞黏附和聚集，而巨噬细胞可分泌大量转化生长因子-β1[13]，后者是一种负向免疫调节功能的因子，能够通过形成纤维帽，达到保护受损的肝脏细胞，抑制炎症反应的作用。转化生长因子-β1也是一种强力作用的致纤维化的细胞因子，尤其在NAFLD患者小胆管及周围肝组织受损后，刺激细胞产生纤维组织成分，导致异常组织修复，进一步损伤肝细胞，形成恶性循环效应，导致炎性因子水平进一步的升高[14-16]。胰腺可分泌脂肪酶参与人体脂肪的代谢。当患者体内脂质代谢异常时，胰腺细胞被大量脂肪组织浸润，导致胰腺内发生结构和功能的改变，引起外分泌功能减退或丧失，表现为P-LIP水平降低[17]。同时，脂质代谢紊乱和炎症反应均可导致NAFLD患者胰岛素抵抗。肝脏存在大量的脂肪酸，肝细胞脂蛋白合成和糖异生增多，导致胰岛素分泌减少，同时游离的脂肪酸能够抑制胰岛素受体的活性，从而导致患者出现胰岛素抵抗。炎症反应刺激肿瘤坏死因子水平升高，后者能够抑制脂联素的产生，促进脂肪分解引起游离脂肪酸水平增高，导致胰岛素抵抗。现阶段的研究发现胰岛素-胰腺腺泡轴是调控胰腺分泌P-LIP的关键[18]。因此，NAFLD患者胰腺外分泌脂肪酶的能力受到了抑制，导致血清P-LIP水平降低[19]。

FLI是以BMI、WC、TG和GGT四个指标为变量建立的脂肪肝评估模型[20]。根据模型计算公式能够发现BMI、WC、TG、GGT水平越高，患者FLI的值越高，即患者患NAFLD的风险越大。肥胖患者是NAFLD患病的高危人群，尤其是腹型肥胖人群。有人在“青少年NAFLD相关危险因素分析”的研究中就发现了这样的现象[21]。NAFLD是一种代谢紊乱性疾病，TG在人体内可以起到固定和保护内脏的作用，但在TG积蓄水平升高时，降低了细胞对胰岛素的敏感性，促进了肝脏糖脂代谢的异常，造成患者肝功能的损伤，引发NAFLD，表现为血清GGT、谷草转氨酶等水平的升高[22,23]。当NAFLD患者炎症反应水平升高时，由于肝脏细胞高水平的炎性因子活动，造成了肝脏细胞的损伤，引起肝脏代谢功能障碍[25]，且持续的慢性炎症反应导致患者肝脏星状细胞受到刺激活化成为肌成纤维细胞，而肌成纤维细胞可以分泌大量的炎性因子及胶原成分，并通过旁分泌及自分泌的方式促进自身细胞增殖，从而刺激肝星状细胞的进一步活化，导致肝纤维化的发生，进一步损伤肝细胞代谢功能，表现为GGT水平升高，因此FLI升高[26-28]。胰腺外分泌功能障碍的患者小胆管出现损伤破坏后，引起肝内胆汁淤积，引起GGT水平的升高，即P-LIP水平越低，GGT水平越高[29]，且P-LIP是一种特殊的酯键水解酶，参与了脂质的代谢过程，能够清除细胞及血液中多余的TG[30]。因此，P-LIP水平降低时，TG水平升高。既往研究已经发现，FLI在评判NAFLD患者时，相对于肝脏活检，具有无创、简单的特点，而且费用低，耗时少，其在临床的广泛应用对NAFLD的评估和筛查具有积极的意义[24]。

本研究对各指标诊断NAFLD的价值进行了分析，发现FLI、CRP、PCT、P-LIP四项联合诊断NAFLD灵敏度稍低，而特异度显著提高。当患者体内存在感染或炎症时，PCT和CRP水平均可升高[31]。P-LIP水平降低即患者胰腺外分泌功能障碍，脂质代谢紊乱引起慢性胰腺炎，病情长期发展引起胰腺组织纤维化，造成胰管和胆总管开口部位梗阻，造成了胆汁淤积，胆盐的淤积损伤肝细胞，阻碍了胆汁在消化系统发挥作用，造成肝细胞代谢紊乱[32]，同时导致细胞外基质的合成和降解平衡失调，导致细胞外基质成分在肝血窦间隙中过度沉积，引起肝血窦毛细血管纤维化，最终导致NAFLD发展成肝纤维化和肝硬化，但胰腺功能障碍早期人群血清P-LIP水平降低不一定伴有NAFLD的发生。FLI升高只能说明存在患NAFLD的风险增加，还不能作为诊断NAFLD的金标准。因此，将FLI与血清CRP、PCT和P-LIP联合诊断，可能提高诊断NAFLD的准确性。

综上所述，应用FLI诊断NAFLD具有简单、经济、无创的优点，联合合适的血清指标将有助于提高诊断的准确性。