以肢体无力为主要表现的原发性家族性脑钙化症一例报告

周敏慧，谢心怡，任汝静，王 刚

（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科，上海 200025 2.江苏省启东市中医院脑病科，江苏 启东 226200）

特发性基底节钙化又被称为Fahr 病，随着该病致病基因被发现，且其受累脑区其实并不局限于基底节，故也被称为原发性家族性脑钙化症（primary familial brain calcification,PFBC）。这是一种特发性和难治性的疾病，发病原因目前仍不明。此病最主要的特点是患者基底节、下丘脑、齿状核异常钙化，临床症状包括锥体外系症状、认知障碍、精神障碍、癫痫等，但临床报道该病以锥体系受损起病者较少。现报道本研究收治的1 例因肢体无力为表现入院的老年男性PFBC 患者。

病例：患者，老年男性，64 岁，农民，小学文化，育有一子，体健。患者因“言语不利伴左侧肢体乏力3 周”被收治入院。入院3 周前，患者在无明显诱因下出现言语不利，伴有左侧肢体无力，遂至当地医院诊治。予查头颅MRI，结果提示“两侧小脑齿状核、两侧基底节区、丘脑区、两侧侧脑室旁及两侧大脑枕叶皮层下多发对称性钙化灶，不除外Fahr 病”。故当地医院予患者阿司匹林抗血小板，予瑞舒伐他汀降血脂、巩固斑块，长春西汀改善微循环等治疗，患者的症状稍有好转。

为进一步诊治，患者转入我院。入院查体示，患者神志清，精神可，言语稍含糊；双侧额纹对称，无变浅，双侧瞳孔等大、等圆，直径为3 mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟、口角基本对称，伸舌偏左；无双睑下垂，眼球活动可，四肢肌张力轻度增高，左上肢肌力Ⅳ级，左下肢肌力Ⅴ－级，右侧肢体肌力Ⅴ级，左上肢腱反射+++，右上肢及双下肢腱反射++，颈软，脑膜刺激征（-），左侧肢体针刺觉减退；生理反射存在，病理征均未引出，双侧指鼻试验及跟膝胫试验正常，双手平举未见不自主运动，双侧轮替动作稍慢。患者的简易智能精神状态检查量表（mini-mental status examination，MMSE）评分为12 分（共30 分）。追问病史，患者儿子否认患者存在肢体乏力及运动迟缓，并表示患者在近日的健康体检中曾行头颅CT 检查，体格检查示神经系统检查结果正常。予患者行实验室检查，结果如下。血钠141 mmol/L（参考值130～147 mmol/L），血钾4.27 mmol/L（参考值3.50～5.10 mmol/L），血氯104 mmol/L（参考值96～108 mmol/L），血钙2.19 mmol/L（参考值2.00～2.75 mmol/L），血磷1.17 mmol/L（参考值0.80～1.60 mmol/L），血镁0.89 mmol/L（参考值0.74～1.03 mmol/L）；25-羟基维生素D 104.30 nmol/L（参考值＞50 nmol/L）；甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）47.8 pg/mL（参考值15.0～68.3 pg/mL）；甲状腺功能，三碘甲状腺原氨酸1.91 nmol/L（参考值0.89～2.44 nmol/L），甲状腺素103.84 nmol/L（参考值62.67～150.84 nmol/L），游离三碘甲腺原氨酸5.14 pmol/L（参考值2.63～5.70 pmol/L），游离甲状腺素12.35 pmol/L（参考值9.01～19.04 pmol/L），促甲状腺素1.255 0 U/mL（参考值0.350 0～4.940 0 U/mL）。同时予患者及其儿子行头颅CT 检查，结果提示（见图1），患者两侧小脑齿状核、两侧基底节区、丘脑区、两侧侧脑室旁及两侧大脑枕叶皮层下多发对称性钙化灶，不除外Fahr 病；患者儿子的双侧侧脑室旁、基底节区、小脑可见多发对称性钙化灶，不除外Fahr 病（见图2）。基因检测结果显示，患者的全外显子测序结果提示其致病突变为SLC20A2 基因3 号外显子：c.370G＞A：p.G124R，随后对其进行一代测序验证，并检测其儿子的基因，结果发现患者儿子存在与患者一致的基因突变（见图3）。分析发现，该错义突变是一个未被报道的新突变位点，在单核苷酸多态性数据库、临床变异数据库中均未被收录。

图1 患者头颅CT 图像

讨论：PFBC 是一种特发性、难治性疾病，此病的最主要特点为基底节、下丘脑、齿状核等异常钙化。这些钙化灶在CT 图像上表现为典型的对称性高密度灶，在头颅MRI 的T2 加权像上表现为低信号，在T1 加权像上表现为低或高信号[1]。头颅MRI 检查虽然也可见PFBC 基底节区对称性异常信号灶，但其诊断特异度明显低于头颅CT 检查。目前，头颅CT 检查仍是诊断PFBC 的首选影像学检查。本例报道的患者其临床症状与CT 图像上呈现的钙化部位及程度并非呈一致性，且患者的儿子虽无相关临床表现，但查头颅CT已出现小脑、基底节区、侧脑室旁对称性钙化灶。PFBC 的诊断标准[2]如下。①CT 显示双侧对称性钙沉积，且该钙沉积物通常会出现在苍白球、壳核、尾状核、丘脑（尤其是后外侧部分）和小脑（尤其是齿状核），此外内囊、半卵圆中心、大脑和小脑皮层以及脑干中也可能会出现钙化现象；②在CT 影像符合的前提下，应详细询问家族史，并在可能的情况下对亲属进行脑CT 检查，并提供适当的遗传咨询（见下文）；③排除其他可能引起脑钙化的病因，包括线粒体、代谢性、传染性、中毒性、血管性和神经退行性疾病等继发性病因。

PFBC 的临床表现异质性较高，与钙质沉积部位、致病突变基因间均无明显相关性。PFBC 可发生于任何年龄阶段，但40～60 岁发病最常见，患者的典型临床表现为进行性运动症状、精神症状、认知损害等，与许多神经变性疾病表现重叠[2]。SLC20A2 突变导致的PFBC 报道最常见，在各年龄段均有发病报道，平均起病年龄为50 岁左右，无明显性别差异。约50%的SLC20A2 突变患者可有帕金森病表现[3]，其他临床症状包括肢体无力、偏头痛、认知减退、执行功能障碍、视空间能力减退、震颤、行走不稳、肢体抽搐、共济失调、语言问题等[2]。多数PFBC 患者以锥体外系症状起病，但国外一项研究显示，约30%的PFBC 患者无明显临床症状，尽管其神经影像学检查中可见广泛钙化，且无症状患者的年龄与有症状患者比较，差异无统计学意义[4]。本例报道的患者其儿子的头颅CT 图像上亦可见钙化，但其儿子没有明显的临床表现。本例患者临床表现为类似脑梗死样的左侧肢体无力，影像学未见新发梗死病灶，考虑源于PFBC 引起的锥体系损害。

PFBC 作为基底节钙化的一种特异性疾病，应与以下疾病相鉴别。①甲状旁腺功能减退，其特点是低血钙，高血磷，且血PTH 极低，头颅CT 检查可见在双侧基底节、小脑的大片状、对称性钙化灶，与PFBC 病的钙化比较类似。②假性甲状旁腺功能减退，这是一种非常少见的基因缺陷病，病因为骨骼和肾小管等靶器官对甲状旁腺激素的作用不敏感；实验室检查可见血清PTH 浓度升高，血钙降低，血磷升高，Ellsworth-Howard 试验阳性。③结节性硬化，该病的临床特点为面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智力水平功能下降；CT 检查可见脑室周围钙化灶，边界较清；血生化检验如血钙、血磷在正常值范围内，Ellsworth-Howard 试验阴性[3]。④生理性钙化，其常见于50 岁以上的老年人，且钙化灶比较小，大部分没有临床表现。本例报道的患者及其儿子行电解质及血清PTH 检测均未见明显异常，且头颅CT 表现具有特异性，均不支持上述诊断。综上，本研究报道的病例可明确诊断为PFBC（Fahr 病）。

图2 患者儿子的头颅CT 图像

图3 患者儿子的一代测序验证结果（SLC20A2:NM_006749:3 号外显子:c.370G>A:p.G124R）

迄今为止共发现5 个与PFBC 相关的致病基因，分别为溶质载体家族20 成员2（SLC20A2）、血小板衍生生长因子受体β（PDGFRB）、血小板衍生生长因子亚基B（PDGFB）、XPR1、MYORG[5]，其中除MYORG 表现为隐形遗传模式外，其余4 个致病基因均表现为显性遗传模式。SLC20A2 基因突变最常见[6]，可能是我国特发性基底节钙化的主要致病基因，因此推荐将其作为首选筛查基因。携带相同SLC20A2 基因突变的患者，其颅脑CT 影像的钙化特点以及临床表现可能相似[5]。本例报道的患者其基因检测结果为SLC20A2 基因3 号外显子：c.370G＞A：p.G124R。该患者的头颅CT 表现与其儿子相似，但该患者的钙化范围更广，可能提示在遗传基础上病情可随年龄而进展。SLC20A2 突变提示为常染色体显性遗传模式可能大，建议完善患者第三代家属基因检测，并继续随访该家系中患者。

PFBC 进展缓慢，病程较长，在疾病早期无任何临床症状，可不用药，也没有有效药物或其他治疗手段可以改善、延缓或阻止疾病的进展，目前只能对症处理。对PFBC 致病基因及疾病机制的更深入研究或许可以带来新的治疗思路[7-8]。