利奈唑胺联合标准化化疗方案治疗耐多药肺结核的疗效观察

高 见 纪 青 麦洪珍

（辽宁省大连市结核病医院结核科，辽宁 大连 116000）

结核病是一种由结核分枝杆菌感染而引起的具有传染性的慢性疾病，是全球面临的重大公共卫生问题，尤其是耐多药结核病的威胁正在全球范围内增加。流行病学调查显示[1]，目前全球约有5000万人受耐药结核菌感染，其中约2/3有发展为耐多药的危险，每年耐多药新发病例约为49万，约占所有肺结核病例的5%。在我国，每年新发耐多药肺结核病例约为10万人次，位于全球第二，严重危害人们的健康[2]。异烟肼和利福平是常用的可有效治疗肺结核的药物，但耐多药肺结核分枝杆菌对这两种药物均具有耐药性，因此耐多药肺结核的治疗难度较大、时间长、治愈率低，是全球结核防治工作的难题[3]。目前对于耐多药肺结核的治疗主要依据药敏试验、用药史等选择耐受性好、安全性高的二线药物或者疗效不确切的药物进行治疗，但效果均不理想，安全性欠佳，费用昂贵，不仅给患者带来了巨大的痛苦，还增加了家庭和社会的负担[4]。有研究显示[5]，利奈唑胺在支气管肺泡组织中有很好的渗透性，在治疗广泛耐药结核病方面具有一定的效果。因此，本文探讨了利奈唑胺联合标准化化疗治疗耐多药肺结核的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择近3年于我院就诊的耐多药肺结核患者81例，经肺部CT检查证实有结核病灶；入组1周痰涂片阳性；药敏试验结果符合耐多药肺结核标准。排除标准：排除其他肺部疾病者；合并精神系统、造血系统和肝肾疾病者；不能完成随访者。根据患者入院单双号分为两组，两组一般资料见表1。

1.2 方法：分别取患者夜间痰、晨间痰和即时痰标本3份，加入痰液和4%NaOH预处理，无菌吸管取预处理后的痰液0.1 mL，均匀接种于3份罗氏培养基斜面，置于37 ℃恒温箱培养。前10天每3天观察一次菌落生长情况，10 d后每天观察1次，培养至45 d仍未菌落生长者为阴性，反之为阳性。采用结核分枝杆菌比例法进行药物敏感性实验，分别用4 mL无菌蒸馏水溶解药物，药物包括异烟肼（H）、利福平（R）、链霉素（S）、乙胺丁醇（E）、左氧氟沙星（V）和卡那霉素（K），取药物10 mL和BACTECMGIT 960 SIRE 添加剂0.8 mL至培养管中。取0.5 mL菌液（菌量为10-4mg）加入各个含药培养管，培养管置于恒温箱中培养两个月。至少同时耐HR或以上者为耐多药肺结核。对照组：标准化治疗：丁胺卡那霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、对氨基水杨酸钠/丙硫异烟胺（6个月注射期），吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、对氨基水杨酸钠/丙硫异烟胺（18个月口服巩固期），疗程为24个月。可根据患者的药敏试验结果、病史特点和曾使用药物种类及时间调整治疗方案。观察组在对照组的基础上给予利奈唑胺片（Pharmacia&Upjohn Company，H20181089，600毫克/片），口服，开始时，剂量为600毫克/次，2次/天；巩固期减量为600毫克/次，1次/天，总疗程为1年。如出现严重的凝血功能紊乱、顽固性低氧血症和血小板异常可减量为300 mg/d直至停药。

表1 两组一般资料比较

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

表3 两组患者临床表现改善时间比较（±s）

表3 两组患者临床表现改善时间比较（±s）

1.3 观察指标：①比较两组患者的临床治疗效果，显效：症状消失，肺部CT证实病灶吸收，痰结核菌培养阴性；有效：症状改善明显，肺部CT显示病灶有所吸收，痰结核菌培养阴性或较治疗前减少；无效：症状无明显变化，肺部CT显示病灶无吸收或有新发病症。②比较两组临床症状改善时间、痰菌培养转阴时间、空洞缩小和闭合时间。③比较两组不良反应。

2 结果

2.1 临床疗效：观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05），见表2。

2.2 两组患者临床表现改善时间比较：观察组临床表症状改善时间、痰菌培养转阴时间、空洞缩小和闭合时间均显著短于对照组（P＜0.05），见表3。

2.3 两组患者不良反应发生率比较：两组患者的总不良反应发生率相比无统计学差异（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨 论

由于能够控制耐多药结核菌的药物缺乏，使得耐多药肺结核患者的痰菌转阴慢、诊断治疗难、传染期长，治疗费用高，病死率增加，成为世界范围内防控的难题，严重危害人类的健康[6]。有研究显示[7]，耐多药肺结核的治疗成功率仅为64%，且耐受性差。利奈唑胺属于抗生素，临床常常用于治疗耐甲氧西林的感染及皮肤软组织感染等。在肺结核的治疗中，利奈唑胺对耐多药结核菌具有较强的抗菌效果，对于增殖期和静止期的结核杆菌均有效。然而对于耐多药肺结核患者长期用药的需求，利奈唑胺的不良反应也越来越受到关注。

利奈唑胺可抑制核糖体50S亚基的mRNA基因核苷酸与核糖体的结合，阻止细菌形成70S核糖体复合物，从而在翻译早期抑制细菌蛋白质的合成，发挥抗菌作用。具有组织穿透力强，抗革兰氏阳性菌活性高，不良反应少等特点[8]。有研究显示[9]，利奈唑胺对于84种结核菌株具有很强的抗菌活性。本研究中，药敏试验显示所有病例均为耐多药肺结核患者，观察组的临床表现缓解时间均短于对照组，临床有效率显著高于对照组。说明在标准化化疗的基础上联合利奈唑胺可取得较好的治疗效果。可能是患者体内的结核分枝杆菌被有效杀灭和抑制，有效缩短了肺部炎症的吸收、病灶缩小和空洞愈合的时间，从而提高了治疗有效率。在不良反应方面，加用利奈唑胺后不良反应的发生病例数有所增加，但没有统计学差异，两组患者均经过对症处理后继续进行治疗。利奈唑胺口服给药生物利用度达100%，血浆蛋白结合率为30%，药物的30%以原形经肾脏清除，对肾功能的影响较小，对于轻中度肾功能不全者也可应用，安全性较高[10]。综上所述，利奈唑胺联合标准化化疗方案可显著提高耐多药肺结核患者的临床治疗效果，缩短临床表现改善时间，且不增加不良反应发生率。