肺泡蛋白沉积症一例

冷法宁 顾 鹏

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP），PAP 是一种以肺泡及终末呼吸性细支气管内大量沉积过碘酸雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色阳性的磷脂蛋白样物质为特征的肺部弥漫性疾病，胸部影像学表现可有典型呈“地图”、“铺路石”样改变，影响肺内气体交换，可导致呼吸衰竭［1-3］。因该病起病隐匿，发病率低，临床表现缺乏特异性，临床中尤其是基层临床医生存在认识不足、缺乏经验等现象，导致误诊或漏诊率较高。近年来，由于胸部高分辨CT（HRCT）检查、纤维支气管镜的广泛应用，临床医生对该病重视程度的增高，临床确诊病例数逐年增加，但仍存在较多的误诊情况。

PAP 根据发病机制可分为先天性、继发性和自身免疫性三类，约90%的患者为自身免疫性PAP［4］，是由于自身抗粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）抗体水平过高，导致GM-CSF 功能障碍，引起肺泡巨噬细胞清除肺泡表面活性物质下降所致。1965 年Bamirez 等［5］首次证明全肺灌洗可清除沉积于肺泡腔内的类脂蛋白样物质，总体有效率在60%以上［4］，此被认为是最重弥散功能障碍患者的治疗方式［6-7］，但部分患者灌洗治疗效果欠佳，只能短暂缓解，需要反复灌洗。近年来，国外已有报道将GM-CSF 用于临床治疗自身免疫性PAP［8-9］，包括皮下注射和雾化吸入两种途径，雾化吸入与皮下注射相比效率高、费用低且不良反应少。对于全肺灌洗效果欠佳的PAP 患者，国内大多数采用皮下注射GM-CSF 或全肺灌洗联合GM-CSF 治疗［10-12］，单纯使用GM-CSF 雾化治疗尚未见报道。现报道我院所收治的1 例右肺及左肺全肺灌洗术后，疗效欠佳，后予以GM-CSF（特尔立，厦门特宝生物工程股份有限公司）雾化吸入，随访患者症状控制可，后因患者自行停药，再次加重入院，再次给予GM-CSF 雾化吸入治疗后明显好转，结合患者临床特点、影像学改变及治疗预后，并结合文献进行回顾性分析和总结，以提高对GM-CSF 雾化治疗肺泡蛋白沉积症的全面认识和诊疗质量。

一、临床资料

患者，男，45 岁，从事建筑工作30 余年。因“反复咳嗽、活动后气促1 年余，再发加重半月余”，于2018-05-02 入我院呼吸科。患者1 年余前无明显诱因出现咳嗽，为刺激性呛咳，活动后气促于2017-03-08 就诊于重庆市三峡中心医院，胸部CT 提示：双肺弥漫性斑片状模糊影，部分呈网格外边；双侧胸膜局部增厚粘连，纵隔内可见增大淋巴结，血脂检查提示：甘油三酯、低密度脂蛋白升高，余未见异常，诊断为“间质性肺炎”，予对症支持治疗后（具体用药不详），症状未见明显好转。2017-03-13 就诊于我院急诊完善胸部CT，见图1：双肺纹理增多，双肺网格状模糊影，磨玻璃影，收入呼吸科。行支气管镜下可见大量白色粘稠分泌物，灌洗液为浑浊白色液体，PAS 阳性。2017-03-24 行经皮肺穿刺活检术，术后病理：（右肺肺穿组织）肺组织慢性炎，肺泡腔内一些红染无结构的物质沉积，结合PAS 染色，经科室内讨论，诊断“肺泡蛋白沉积症”，分别于2017-03-30、2017-04-07 在全麻下行右肺及左肺全肺肺灌洗术治疗，2017-04-11 复查胸部CT，见图2。病灶明显吸收，症状好转出院。院外予CM-CSF（特尔立，厦门特宝生物工程股份有限公司）200 μg／次，2次／天，连续用7 d，停7 d 为1 个周期，共用24 个周期，症状得到控制，自诉日常活动不受影响，活动后无气促。门诊随访胸部CT 提示：双肺感染均较前吸收好转。4 月前患者自行停药，再次出现阵发性咳嗽，咳少量黃痰粘痰，偶为少量白色粘痰，咳嗽居烈时伴前后胸背部疼痛，穿衣吃饭等日常活动即诉气促，于2018-05-02 以“肺泡蛋白沉积症”再次收入我院呼吸科。胸部CT 提示双肺炎症较前明显加重。入院诊断：①肺泡蛋白沉积症；②高脂血症。入院后给予患者纤支镜肺泡灌洗诊疗术（含生理盐水），GM-CSF 雾化治疗，抗感染、抗炎、止咳、祛痰等对症治疗，后症状缓解，2018-05-20复查胸部CT，双肺炎症稍有好转，于2018-05-22 出院。院外给予GH-CSF 200 μg／次，2 次／d，雾化吸入。2018-07-30门诊随访胸部CT，见图3，提示：双肺病变明显吸收好转。患者自诉咳嗽、气促等症状减轻，正常行走稍有喘累，症状控制尚可。

讨 论

PAP 是一种少见的肺部弥漫性疾病，最早于1958 年由Rosen 等首次报道［1］，属于罕见病种。有关其发病机制的说法多种多样，可能与空气、粉尘、感染因素或某些化学物质吸入，肺泡表面活性物质代谢或清除异常，免疫功能障碍有关，被认为是肺对各种毒性因子的综合反应。目前PAP 的标准治疗为全肺灌洗术，即通过机械性冲洗，去除积聚于肺泡腔内的磷脂物质，使肺泡功能得以恢复，被认为是对进展患者的最佳治疗方式，但是技术要求高、费用高。对于全肺灌洗效果欠佳、区域治疗水平有限或者经济难以承受等原因不便于规律全肺灌洗治疗的PAP 患者，是否换用其他方法提高患者生存质量，目前尚无大样本随机对照研究比较临床疗效，暂无统一建议。

图1 双肺纹理增多，双肺网格状模糊影，磨玻璃影，多发铺路石样改变

图2 双肺纹理增多，双肺网格状模糊影，磨玻璃影，较图1好转

图3 双肺纹理增多、模糊，双肺弥漫网格影磨玻璃影，较图2 好转

2004 年首次报道应用GM-CSF 雾化吸入治疗自身免疫性PAP 的病例报告［13］，国内主要是病例报告和临床观察为主，且大多数病例报告选择皮下注射GM-CSF 治疗或全肺灌洗联合皮下或雾化吸入GM-CSF 治疗，未见单纯使用GMCSF 雾化吸入治疗。部分学者认为［11-12］，当病情严重时，肺泡腔被蛋白填塞，单独使用GM-CSF 雾化吸入治疗不能起到作用。但从国外几个临床研究结果显示［14］，皮下注射GMCSF 治疗有效率为43%～48%，而雾化吸入在观察期排除自发缓解的患者后仍为62%；但雾化吸入的不良反应发生率明显低于皮下注射；皮下注射GM-CSF 治疗起效时间至少需要8～12 周，而雾化吸入多在4 ～12 周已有明显改善，其原因可能是雾化吸入可使药物更好沉积在肺泡腔，药物浓度高，起效快。在复发率方面，Khan 等［14］对5 项GM-CSF 临床研究的荟萃分析结果显示，在有效者中总复发率为29.7%（95%CI：10.5～60.4），雾化吸入治疗复发率较低，为15.2%（95%CI：1.4～68.8），皮下注射治疗43.9%（95%CI：11.8 ～82.1）。因为雾化吸入的药物直接作用于肺泡腔，所以治疗方案中药物用量更少，更经济。

本例患者的治疗过程显示，对于全肺灌洗效果欠佳、区域治疗水平有限或者经济难以承受等原因不便于规律全肺灌洗治疗以及停药后复发的PAP 患者，使用雾化吸入GMCSF 治疗，也可起到很好的疗效，避免进一步全肺灌洗治疗，希望为临床上提供更多的可选治疗方案。但由于肺泡蛋白沉积症发病率较低，可观察的患者较少，仍需多中心临床试验进一步验证治疗的有效率和长期疗效问题。另外，单纯使用GM-CSF 雾化吸入与联用全肺灌洗治疗效果的进一步比较仍有待大规模随机对照试验结果验证。