流行性感冒合并肺炎临床特征分析

张曦木 张雪倩 冯 聪 黎檀实

流行性感冒（influenza）合并肺炎是流感病毒感染时最易合并的并发症［1］，又称流感相关性肺炎，指流感病毒本身，或流感病毒与其他病原（包括其他病毒、细菌、真菌等）感染机体所导致的肺炎，流感病毒性肺炎是指单纯由流感病毒本身引起的肺炎，混合感染性肺炎是指流感病毒和其他病原共同感染机体引起的肺炎，继发细菌性肺炎是指流感病毒被清除后，继发细菌感染引起的肺炎［2］，在临床工作中不易区分，少数患者的病情进展非常迅速，能够在短期内进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、呼吸衰竭、多脏器功能衰竭等。在季节性流感期间，每10 万人中有9.9 人死于流感相关的呼吸系统和循环系统疾病［3］，是流感病毒感染后引起死亡的主要原因。全球范围的几次大流行均为甲型流感病毒引发［4］，而乙型流感病毒未见大面积流行，对于乙型流行性感冒合并肺炎报道较少，人们普遍认为乙型流感病毒致病力较弱［5］。本文对2017 年11 月至2018 年3 月就诊于解放军总医院的甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎患者的临床特点、治疗及转归进行总结，对两种流行性感冒合并肺炎的临床特征进行对比分析，以期对流行性感冒合并肺炎进行全面了解。

资料与方法

一、观察对象

根据纳入标准收集2017 年11 月至2018 年3 月就诊于解放军总医院的流行性感冒合并肺炎患者160 例，其中甲型流行性感冒合并肺炎78 例，乙型流行性感冒合并肺炎82 例。根据排除标准最后入组共134 例，其中甲型流行性感冒合并肺炎患者68 例（A 组），乙型流行性感冒合并肺炎患者66 例（B 组）。 A 组中男性42 例（62%）、女性26 例（38%），年龄18 ～91 岁，平均年龄为（51.4±18.3）岁；B 组中男性48 例（73%）、女性18 例（27%），年龄16～98 岁，平均年龄为（65.5±19.6）岁。对年龄及性别进行统计分析发现，两组患者年龄的χ2值为16.551，P 值为0.000，具有统计学意义，而性别无统计学意义。

二、纳入排除标准

参考中华人民共和国国家卫生和健康委员会（NHFPC）发布的流行性感冒诊疗方案（2018 年版）制定纳入排除标准。

纳入标准：①流感病毒咽拭子核酸检测阳性；②临床表现有流感样症状（头疼、发热、肌痛、全身不适、关节肌肉酸痛、乏力、食欲差、畏寒寒战、咽痛、干咳、鼻塞流涕、胸骨后不适、眼结膜充血；③年龄≥13 岁；④肺炎诊断标准参照“中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016 年版）”［6］。

排除标准：①长期服用激素或免疫抑制；②免疫功能低下或患有免疫缺陷疾病的患者、长期接受化疗治疗；③怀孕或哺乳期女性；④年龄＜13 岁；⑤临床资料不完整的。

三、实验材料及方法

1.血培养：生物梅里埃BACT／ALERT®3D。

2.痰培养：赛默飞世尔中国Thermo Scientific。

3.采用回顾性分析的研究方法，通过Excel 表格对入选患者的一般资料、临床表现、实验室检查、影像学资料、治疗及转归进行统计。

四、统计学方法

采用SPSS22.0 软件对收集数据进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差（）描述。正态分布数据且方差齐两组之间的比较采用独立样本t检验；非正态分布数据或方差不齐者采用非参数检验，计数资料采用例数和百分数表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、基本临床资料

1.患者临床症状以高热、乏力、干咳为流行性感冒合并肺炎最主要的首发症状，其中63 例（92.6%）甲型流行性感冒合并肺炎和58 例（87.8%）乙型流行性感冒合并肺炎以此为首发症状。甲型流行性感冒合并肺炎体温峰值集中在39.0 ℃～39.9 ℃（52%），而乙型流行性感冒合并肺炎体温峰值集中在38.0 ℃～38.9 ℃（47%），两组在首发症状无明显差异性。

2.既往基础疾病：既往有糖尿病、支气管扩张这两种基础疾病更易感染乙型流感病毒，而既往有高血压、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、冠心病等基础疾病患有甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎的，二者易感性无明显统计学差异，见表1。

表1 两组患者基本临床资料比较［n（%）］

二、实验室检查

两组在血常规、C 反应蛋白、肝肾功能等实验室检查方面无明显统计学差异。但仍可看出乳酸脱氢酶均明显升高，且甲型流行性感冒合并肺炎的乳酸脱氢酶（413.8±293.1）U／L 高于乙型流行性感冒合并肺炎（350.4±321.0）U／L，见表2、3。

表2 两组患者血常规、CRP 结果比较

表3 两组患者生化结果比较

甲型流行性感冒合并肺炎患者中22 例留取痰培养，18 例痰培养结果阳性，4 例金黄色葡萄球菌，6 例鲍曼不动杆菌（通过临床症状及实验室检查明确为致病菌），3 例肺炎克雷伯杆菌，5 例曲霉菌；4 例留取血培养，4 例血培养结果阳性，3 例金黄色葡萄球菌，1 例鲍曼不动杆菌。乙型流行性感冒合并肺炎患者中23 例留取痰培养，20 例痰培养结果阳性，5 例金黄色葡萄球菌，8 例鲍曼不动杆菌（通过临床症状及实验室检查明确为致病菌），3 例肺炎克雷伯杆菌，4 例曲霉菌；5 例留取血培养，4 例血培养结果阳性，2 例金黄色葡萄球菌，1 例鲍曼不动杆菌，1 例肺炎链球菌。甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎在病原学结果上无明显统计学差异。

三、影像学表现

流行性感冒合并肺炎的影像学表现主要是：快速进展的双肺受累靠近胸膜的片状磨玻璃影、实变。其中47 例（69.1%）甲型流行性感冒合并肺炎和51 例（77.2%）乙型流行性感冒合并肺炎累及双肺；12 例（17.6%）甲型流行性感冒合并肺炎和10 例（15.2%）乙型流行性感冒合并肺炎累及右肺，且累及右下肺比例更高，包括8 例（11.8%）甲型流行性感冒合并肺炎、7 例（10.6%）乙型流行性感冒合并肺炎；9 例（13.2%）甲型流行性感冒合并肺炎和5 例（7.6%）乙型流行性感冒合并肺炎累及左肺，统计分析发现甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎在累及部位上无明显统计学意义。68 例甲型流行性感冒合并肺炎和66 例乙型流行性感冒合并肺炎均未合并肺结核。9 例（13.2%）甲型流行性感冒合并肺炎和10 例（15.2%）乙型流行性感冒并发肺炎合并胸腔积液，8 例（11.8%）甲型流行性感冒合并肺炎和11 例（16.6%）乙型流行性感冒合并肺炎仅表现为片状磨玻璃影；49 例（72.0%）甲型流行性感冒合并肺炎和7 例（10.2%）乙型流行性感冒合并肺炎表现为片状磨玻璃影和实变共存，χ2值为54.278，P＜0.01，差异有统计学意义。

四、治疗与转归

大部分患者进行抗病毒治疗，58 例（85.2%）甲型流行性感冒合并肺炎和53 例（80.3%）乙型流行性感冒合并肺炎就诊早期服用奥司他韦；68 例（100%）甲型流行性感冒合并肺炎和64 例（96.9%）乙型流行性感冒合并肺炎患者给予抗细菌治疗；甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎经验性抗真菌治疗比例相近，其中10 例（14.7%）甲型流行性感冒合并肺炎和8 例（12.1%）乙型流行性感冒合并肺炎早期进行经验性抗真菌治疗；两种流感病毒后肺炎的激素应用比例接近，7 例（10.2%）甲型流行性感冒合并肺炎和8 例（12.1%）乙型流行性感冒合并肺炎就诊早期进行激素治疗。14 例（20.6%）甲型流行性感冒合并肺炎和18 例（27.2%）乙型流行性感冒合并肺炎病程中因病情需要进行机械通气。32 例甲型流行性感冒合并肺炎和35 例乙型流行性感冒合并肺炎收入住院。7 例（10.2%）甲型流行性感冒合并肺炎和11 例（16.7%）乙型流行性感冒合并肺炎死亡。59 例（86.8%）甲型流行性感冒合并肺炎和55 例（83.3%）乙型流行性感冒合并肺炎痊愈。通过χ2检验发现甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎在治疗及预后上无明显统计学差异。

讨 论

中国国家流感监测中心的结果显示，2017 年11 月份后流感样病例就诊比例明显高于过去三年同期水平，病毒检测阳性率已达往年高峰水平，流感确诊住院和死亡病例数也明显上升，此次流感病例高峰期在2017 年12 月和2018 年1 月，死亡病例高峰期也集中在该区间，病毒类型以甲型流感（H1N1、H3N2）、乙型流感（Yamagata 型）为主［7］。对于乙型流感病毒感染研究相对较少，国内可见报道多集中在儿童［8-9］，少有成人病例报道。本文通过收集2017 年11 月至2018 年3 月就诊于解放军总医院的流行性感冒合并肺炎患者134 例，对其中甲型流行性感冒合并肺炎患者68 例、乙型流行性感冒合并肺炎患者66 例进行了回顾性分析，纳入报道较少的乙型流行性感冒合并肺炎，以总结两种不同类型流行性感冒合并肺炎的异同，旨在全面了解流行性感冒合并肺炎。

流行性感冒合并肺炎是流感病毒感染人体后最常见的并发症，也是死亡的主要原因之一。本文中134 例流行性感冒患者合并肺炎死亡18 例（13.4%），其中甲型流行性感冒合并肺炎死亡7 例（10.2%），乙型流行性感冒合并肺炎死亡11 例（16.7%）。季节性流感同样可导致严重的肺部感染甚至死亡［10］，本文发现，此次流行性感冒合并肺炎的发病年龄较大，且乙型流行性感冒合并肺炎患者的年龄高于甲型流行性感冒合并肺炎患者，一些研究认为年龄≥65 岁是影响流行性感冒合并肺炎预后的独立危险因素，老年人在季节性流感时属高危人群［11-12］，而2009 年的甲型H1N1 流感主要危及青壮年，患者平均年龄小于季节性流感患者［13］。无论是甲型流行性感冒合并肺炎还是乙型流行性感冒合并肺炎，男性发病率均高于女性，同期在其他地区也发现一样的规律［14］。流行性感冒合并肺炎的发病率与肺部基础疾病、循环系统疾病、代谢性疾病有关，特别是代谢性疾病可加速流行性感冒合并肺炎进展［15-16］，通过分析既往史发现乙型流行性感冒合并肺炎既往患有糖尿病的比例高于甲型流行性感冒合并肺炎，且有统计学意义，而乙型流行性感冒合并肺炎患者循环系统、呼吸系统的基础疾病多于甲型流行性感冒合并肺炎患者，但无明显统计学意义。有研究收集158 例患者资料并进行统计分析，得出发热、咳嗽是流行性感冒合并肺炎早期最主要的表现［17］，本文结果发现流行性感冒合并肺炎患者中，发热、干咳、乏力为最常见的始发症状。因此，在流感高发季节的老年人突发高热、干咳、乏力，尤其是合并有肺部基础疾病、循环系统疾病、代谢性疾病应首先警惕其发展为流行性感冒合并肺炎的可能，及早就医。

Rios 等［18］发现流行性感冒合并肺炎的肺CT 最常见的表现为双侧弥漫性间质浸润，其次是右下叶实变。本文结果发现，无论甲型流行性感冒合并肺炎还是乙型流行性感冒合并肺炎均易累及双肺，如单侧肺受累多累及右肺，这可能与右肺的主支气管形状比较粗短、走行较直，病原感染更易侵袭有关。根据收集到的流行性感冒合并肺炎肺部影像资料整体来分析，甲型流行性感冒合并肺炎主要表现为磨玻璃影和实变共存的特点，而乙型流行性感冒合并肺炎表现以实变为主。因此，在流感高发期，如影像学表现为迅速进展的双肺弥漫的渗出、实变应高度怀疑流感病毒感染。

本文结果提示，甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎在血常规、肝功能、肾功能相比无明显差异，但甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎的乳酸脱氢酶均较正常标准明显升高，相关机制可能与流感病毒对心肌、肝脏造成的损伤有关。在2009 年甲型H1N1 流感流行期间，阿根廷多中心研究发现流行性感冒合并肺炎患者乳酸脱氢酶水平明显升高，且乳酸脱氢酶测定在死亡和存活者之间存在有显著差异［18］；宁波大学附属医院的相关研究也发现乳酸脱氢酶与流行性感冒合并肺炎预后具有一定相关性［19］。流感病毒感染易合并细菌和真菌感染，其原因可能与流感病毒抑制机体的先天性免疫应答，为呼吸道正常的定植细菌向肺部侵袭提供多种条件有关［20］。本文发现流行性感冒合并肺炎合并鲍曼不动杆菌的比例最高，这可能与就诊患者多来源于其他医院转诊或就诊前自行使用抗生素有关。第二位为金黄色葡萄球菌，这可能与感染流感病毒后，吞噬细胞对细菌清除能力下降、引起肺内皮渗漏相关［21-22］，美国CDC 报道的流行性感冒合并肺炎合并金黄色葡萄球菌的死亡病例中，儿童与老人较多［23］，国内同期也有流行性感冒合并肺炎合并金黄色葡萄球菌的报道［24-25］，因此在流感高发期间，需高度警惕金黄色葡萄球菌的合并感染。人们普遍认为乙型流行性感冒合并肺炎相对温和［26］，而本文结果发现乙型流感病毒同样容易合并细菌感染（30.3%）。本文结果发现甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎合并真菌感染的比例相近似，但考虑到真菌的实验室送检及培养阳性率较低，其真实比例可能更高。流行性感冒合并肺炎中合并曲霉菌感染的比例最高，既往认为曲霉菌感染宿主的危险因素是免疫缺陷，而本文结果发现免疫功能正常者在感染流感病毒后同样易合并曲霉菌感染，有文献报道病毒感染后合并曲霉菌的发生率为7.8%［27］。因此，在流感季如发现既往免疫状态正常的流行性感冒合并肺炎患者，经积极针对细菌感染治疗效果不佳时应尽早经验性抗真菌治疗并增加送检率。

流行性感冒合并肺炎的重要特征为急性肺损伤，在病变早期常经验性应用糖皮质激素减轻肺部炎症反应［28］，而目前对于激素如何应用尚无定论。很多回顾性研究表明，糖皮质激素并不能改善流行性感冒合并肺炎患者预后，甚至会增加继发感染的几率［29］，本文结果中，我院甲型流行性感冒合并肺炎和乙型流行性感冒合并肺炎均有10%～12%的患者早期应用小剂量激素治疗，主要目的在于抑制炎症反应，但应用剂量及何时停药并无指南明确，主要根据病情进展及渗出情况评估。早期抗病毒治疗有助于防止病情进展［30］，预后与用药早晚密切相关，本文结果中大部分流行性感冒合并肺炎患者均口服奥司他韦治疗，尽管大部分患者出现症状已超过48 h，但仍认为对于症状缓解及防治病情进展有一定作用。合并金黄色葡萄球菌可降低机体对炎症损伤的耐受能力，致死率高，应尽早联合应用抗阳性球菌药物［31］。这与美国传染病学会制定的治疗原则相同，该指南推荐应用第三代头孢菌素和大环内酯类／氟喹诺酮类药物，如影像学提示空洞浸润或痰培养提示革兰氏阳性球菌，建议加用覆盖阳性球菌药物［32］。鉴于真菌培养阳性结果假阴性率较高，对应用广谱抗生素效果不佳、病情进展快，即便既往免疫功能正常者，在无病原学结果回报时也可考虑应用经验性抗真菌治疗。

综上所述，本文结果提示，在流感高发季节，如老年人出现高热、干咳、乏力等症状，生化提示乳酸脱氢酶升高，肺CT 提示双肺弥漫性间质渗出、实变，应高度警惕流感发生。与以往报道不同，乙型流行性感冒合并肺炎同样易合并细菌、真菌感染，死亡率不低于甲型流行性感冒合并肺炎。明确诊断流行性感冒合并肺炎应积极抗病毒、经验性覆盖抗细菌治疗，效果不佳可经验性抗真菌治疗，在早期肺部炎症渗出明显时可考虑小剂量全身糖皮质激素应用。