结核病人临床单耐药及风险因素回归分析

燕 浩，刘海清

据2016年世界卫生组织对全世界结核病统计分析报道，我国每年新发活动性结核病人有将近100万，总耐药率高达37.79%。虽然结核病己存在了数千年，然而直到1943年链霉素的发现，结核病的治疗才真正意义上出现转机。随着利福平、异烟肼等抗结核药物相继问世，抗结核药物较为广泛的应用，耐药结核杆菌也随之浮现。同敏感菌引起的肺结核短程化疗相比，耐药结核病治疗不仅时间长，而且治疗费用也成倍增加[2-3]。本研究通过对近年来就诊于我院并收治的肺结核病人临床资料和结核杆菌药物敏感性试验实施回顾性分析，阐释一线抗结核药物耐药趋势及耐药风险因素，为临床早期诊断耐药结核病并合理治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采集2015-2017年我院接受住院治疗且痰培养结果为阳性病人的相关资料，排除病历资料不完整及无药敏试验结果的128例病人。最后被实际纳入本研究的，具有完整病例资料和明确药敏试验结果的肺结核病人共860例，对其数据进行统计分析。

1.2 数据采集 收集病人以下病例相关信息。(1)社会学资料：姓名、性别、年龄、来源地(农村、城市)、吸烟史；(2)临床病历资料：结核接触史、是否盗汗、复治、长期使用糖皮质激素及是否合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张、糖尿病等；(3)影像学检查资料：是否有胸腔积液，肺部是否有空洞形成及病灶范围；(4)药敏试验结果：链霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇。

1.3 检测和结果判定 对结核分枝杆菌药敏检测依据新版《结核病诊断细菌学检验流程》进行实施，而最终耐药百分比依据世界卫生组织肺疾病联合会制定的《全球结核耐药监测指南》中的方法计算得出。结核分枝杆菌是否耐药，则依据下述标准：(1)耐药百分比在<1%时，该抗结核药物在规定浓度范围内可有效抑制≥99%的分枝杆菌，即为药物敏感(药敏)；(2)耐药百分比在>1%时，该抗结核药物在规定浓度内未能抑制≥99%结核分枝杆菌，即为耐药。

1.4 菌株定义 (1)敏感菌株：对四种一线抗结核药物进行药敏试验，显示全敏感；(2)单耐药株：对四种一线抗结核药物中任一药物药敏试验，显示耐药；(3)药物总耐药率：仅仅是对四种一线抗结核药物的其中一种耐药，对其他几种不耐药。

1.5 统计学方法 采用t检验、χ2检验和logistic回归分析。

2 结果

2.1 单耐药趋势的变化 本研究中2015年总病人数324例，2016年总病人数286例，2017年总病人数250例。3年总耐药率分别为：异烟肼8.49%(初治耐药3.26%，复治5.23%)，利福平5.81%(初治耐药2.13%，复治3.68%)，乙胺丁醇3.37%(初治耐药1.28%，复治2.09%)，链霉素5.69%(初治耐药2.23%，复治3.46%)。4种一线抗结核药物耐药率3年均未发现上升或下降的变化趋势(P>0.05)(见表1)。

表1 单耐药趋势的变化[n；百分率(%)]

2.2 耐药和敏感病人的临床分析 本研究共有耐药病人201例，耐药组病人男性病人比例、吸烟史、结核接触史、复治人群比例、空洞形成比例、有盗汗症状比例、COPD比例和使用激素比例均高于药敏组(P<0.05～P<0.01)；而年龄、城市人群比例和合并糖尿病比例均低于药敏组(P<0.05～P<0.01)；2组胸腔积液、双肺受累和支气管扩张等临床特征差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 耐药和敏感病人的临床分析[n；百分率(%)]

*示t值

2.3 肺结核耐药危险因素 将肺结核病人分为耐药组和药敏组(分别赋值为：1=耐药组，2=药敏组)，并将相关自变量纳入logistic回归进行分析(分别赋值：性别：男=0，女=1；年龄：连续变量；来源地：城市=0，农村=1；吸烟：否=0，是=1；结核接触史：否=0，是=1；盗汗：否=0，是=1；复治：否=0，是=1；空洞形成：否=0，是=1；胸腔积液：否=0，是=1；糖尿病：否=0，是=1；COPD：否=0，是=1；双肺受累：否=0，是=1；支气管扩张：否=0，是=1；使用激素：否=0，是=1)，发现以下风险因素能够提高肺结核病人耐药风险：男性、农村、具有结核接触病史、盗汗、胸部CT示空洞形成、合并COPD及长期使用糖皮质激素(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表3 logistic回归分析耐药病人的风险因素

3 讨论

耐药结核病对我国乃至全世界而言，都是一个无比巨大的威胁[4-5]。据2010年全国结核病患病普查的结果，结核病患病率在中国分布具有明显地区异质性，西部地区结核病患病率最高，而东部地区患病率最低[6-7]。耐药结核的流行使结核病防治工作面临着极其严峻的形势，并严重阻碍了经济社会的发展[8-10]。本研究通过对近三年来就诊于阜阳市传染病医院的肺结核病人临床资料以及结核杆菌药物敏感性结果进行回顾性分析，客观阐述了肺结核病人总体及单耐药现状。并通过初步探索出结核耐药的主要危险因素，旨在寻找耐药结核病危险因素，为早期控制传染源并制订合理化疗方案提供可操作性的建议及科学依据，实现医疗资源的合理分配和对耐药结核高危个体的早期干预，具有一定的临床指导价值和公共卫生意义。

本研究显示结核病病人总体耐药率为23.37%，2010年我国报道的总耐药率为56.75%，安徽省对420株结核分枝杆菌的耐药调查显示：对一线药物利福平、异烟肼、链霉素和乙胺丁醇的耐药率分别是22.14%、20%、17.38%和0.95%[11]，相比略低。尽管单耐药率趋势分析发现，乙胺丁醇的耐药率呈下降趋势，然而其他三种一线药物耐药率仍偏高，本研究同时显示对具有以下风险因素的肺结核病人，要尤其注意耐药性的产生：农村、结核接触病史、胸部CT示空洞形成、合并有COPD或长期使用糖皮质激素的病史。耐药肺结核病人合并诸如COPD之类的其他疾病，导致病人对抗结核药物的耐受性大大下降。因而对于临床高度怀疑肺结核的病人，应坚持连续三次以上行抗酸杆菌涂片，同时做分支杆菌培养[12-13]。如果医院条件允许，我们在防治结核病中应该引入新的诊断技术，比如采用基因芯片等快速方法准确诊断，有利于制订较为合理的结核治疗方案，可以极大缩减结核病误诊率，一定程度上提高了病人的治疗依从性和减少耐药肺结核的发生。

本研究局限性是仅收录了一家传染病三甲医院的具有详细药物敏感性实验的病人资料，剔除了无药物敏感性资料的病人，涂阴培阳的病人也未纳入，可能从一定程度上对总体的耐药情况的分析产生一定的影响。为减小局限性，使样本更具有代表性，应当扩大数据来源范围，提高样本量。我们仅仅对纳入该项研究的肺结核病人中，进行了对其四种一线抗结核药物耐药情况分析，随着临床上二线药物越来越多的使用，对二线抗结核药物耐药情况的分析刻不容缓，这也是本研究的局限性所在，在后续的研究中应当纳入更详细具体的药敏试验资料进行分析。