线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征的临床、影像及病理学特征

孙 辉，钱伟东，许 力

线粒体脑肌病是一组由于线粒体DNA基因和(或)核DNA基因突变导致线粒体结构和(或)功能障碍，主要累及脑部和肌肉系统的多系统受累疾病，线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and strokelike episodes，MELAS)是最常见的线粒体脑肌病类型，本病涉及多个系统，临床表现复杂多样，常被误诊为脑梗死、中枢神经系统感染、脑部肿瘤等，导致病人不能及时准确诊断，延误治疗。本研究通过对4例MELAS病人的临床资料进行回顾性总结，结合文献探讨其临床、 影像及病理学特点，以提高对MELAS综合征的认识，避免误诊误治。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组资料系2015年1月至2016年1月我院住院的MELAS综合征病人4例，均符合IIZUKA等[1]提出的诊断标准，其中男1例，女3例，年龄24～42岁。4例中，2例行肌肉活检和基因检测，1例行肌肉活检，1例反复发作，多次住院，但一直未行肌肉活检及基因检测。1例通过询问家族史发现其母亲和女儿(18岁，身高约1.40 m)均身材矮小，既往有糖尿病及心肌炎病史，其他3例无特殊家族史。1例曾按“脑梗死”治疗，症状未见明显好转，1例按“病毒性脑炎”治疗(抗病毒、减轻脑水肿等)，病情迁延反复。1例1年内住院4次，每次就诊原因不一，癫痫发作、头痛、言语不清等。

1.2 临床表现 本组4例入院时症状均表现为卒中样发作，其中视力减退1例，伴随头痛症状2例，癫痫发作2例(均为全面强直阵挛发作)，意识障碍(昏迷)2例，言语不清1例，认知功能障碍2例，精神异常1例。

1.3 实验室检查 血常规、尿常规、电解质及肝肾功能、免疫、肿瘤等检查未见明显异常，血管炎三项、抗CCP、风湿多肽、ANA谱、ASO、RF未见明显异常。4例中3例检测空腹血乳酸水平均升高，结果为(4.75±0.97)mmol/L，另有3例行腰椎穿刺检测脑脊液乳酸水平均升高，结果为(4.64±0.76)mmol/L，蛋白含量轻度升高。4例均行脑电图检查，结果为轻至中度异常，可见δ、θ波，2例行四肢肌电图及神经传导速度检查，结果示周围神经传导异常。

1.4 影像学检查 4例均行头颅MRI检查，均有异常，颞、顶、枕叶异常3例，额颞顶枕叶均有异常1例，表现为病变区域的片状长T1、长T2异常信号，脑回为著，FLAIR高信号，DWI高信号，累及灰白质(见图1)，2例行MRS检查，结果示NAA下降，CHO、CR升高，CHO/NAA升高，Lip升高，可见Lac峰(见图2)，头颅MRA未见明显异常，仅左侧半球受累1例，双侧半球受累3例。

1.5 病理学检查 4 例中3例取肱二头肌进行病理检查，连续切片行 HE 染色及 改良Gomori三色(MGT)染色和其他酶组织化学染色。光镜下3例HE染色均可见肌纤维大小不等，大量不整边纤维，未见明显肥大及萎缩肌纤维，未见炎性细胞浸润，MGT染色3例均可见大量不整红边纤维(RRF)，NADH染色3例可见肌原结构紊乱，可见虫蚀纤维，SDH染色3例均可见蓬毛样蓝纤维(ragged blue fiber，RBF)，其中2例可见SDH强反应性血管(SSVs)，CCO染色2例可见酶活性缺失纤维(见图3)。2例行线粒体DNA(mtDNA) A3243G 位点突变筛查并检出突变(见图4)。

1.6 治疗与预后 4例治疗上予以辅酶 Q10、B族维生素、维生素 C、维生素E、丁苯酞等药物应用，同时辅以改善能量代谢、清除自由基、营养神经等治疗，有高颅压者予以脱水降颅压治疗，有癫痫发作者予以抗癫痫药物应用，有精神行为异常者予以抗精神病药物应用。经过3～6 周治疗后4例症状明显改善出院。出院后继续随访，2例病情未再发，另2例出院后，反复因癫痫发作及言语不清、视物模糊等症状多次入院治疗，每次治疗后症状均较前明显改善。

2 讨论

MELAS综合征是一种进展性的神经变性疾病，主要与线粒体DNA突变有关，故本病多为母系遗传。PAVLAKIS等[2]报道了一组身材矮小、癫痫及反复偏瘫、偏盲者，并将此组病人所患疾病命名为MELAS综合征。约80%的MELAS病人是由于mtDNA上3243处发生A→G突变，该突变位于MT-TL1编码的tRNALeu(UUR) 基因上[3]，正常人群中该突变的发生率约1∶15 000[4]，一个基因突变可以引起多种表型，或者同一种表型可能由不同突变引起[5]。除红细胞外，线粒体是其他组织细胞的主要能量来源，氧化磷酸化是线粒体的主要功能之一，此过程所产生的三磷酸腺苷(ATP)为细胞提供能量，线粒体疾病导致这一过程受损，影响ATP的生成，导致多系统能量供给不足，从而导致临床症状的产生，其中骨骼肌、心肌、脑、内分泌等系统对能量的需求较高，故临床症状较典型。

MELAS综合征的临床表现多样，临床上难以根据病人的临床表现做出准确诊断。60%～80%的MELAS病人发病年龄在10～40岁，小于10%的病人于1岁前发病，也有一些个案报道80岁被诊断为MELAS[6]。MELAS综合征主要症状为卒中样发作，常表现为急性皮质盲、精神异常、痴呆、偏瘫、癫痫等，其他一些神经系统症状为复发性头痛、听力下降、周围神经病、共济失调、意识障碍、视神经萎缩、视网膜色素变性、眼肌麻痹等。本组病例均为卒中样起病，2例因癫痫大发作而住院，1例以头痛伴反应迟钝为原因就诊，另有1例因发热为主诉入院，住院期间出现全面强直阵挛发作。MELAS综合征还可出现其他系统受累的表现，如心脏受累可表现为扩张型心肌病、肥厚型心肌病、非阻塞性向心肥厚性心脏病、心脏传导异常等；胃肠道受累可表现为复发或周期性呕吐、腹泻、便秘、假性肠梗阻、复发性胰腺炎、胃肠动力障碍等；内分泌系统受累可表现为糖尿病、生长激素缺乏、甲状腺功能减退、性功能下降、甲状旁腺功能减退等；其他系统受累可表现为肾小管疾病、蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化、肺动脉高压、白癜风、慢性贫血等[7-9]。本组病例中1例女性有糖尿病及心肌炎病史，并且身材矮小，考虑为MELAS综合征其他系统受累表现，其余3例其他系统未见明显阳性发现。本病基因的多态性、复杂多样的临床表现、变化的临床进程给诊断带来了困难，所以极易漏诊及误诊，本组1例被误诊为病毒性脑炎，1例被误诊为脑梗死，其中1例病情迁延反复，临床进程变化多样，1例一年内住院4次，每次就诊原因不一，癫痫发作、头痛、言语不清等。

高乳酸血症是MELAS综合征的主要症状之一，血液和脑脊液中的乳酸及丙酮酸水平是MELAS的实验室特异性检查。本组4例中3例检测空腹血乳酸水平均升高，另有3例行腰椎穿刺检测脑脊液乳酸水平均升高，正常的血及脑脊液乳酸水平不能排除MELAS的诊断。肌电图检查可发现肌肉有无肌源性或神经源性损害，神经传导速度检查有利于发现周围神经的亚临床病变。脑电图检查对MELAS伴癫痫发作有意义。

脑影像学检查对MELAS型线粒体脑肌病的临床诊断有重要辅助作用。虽然CT可以观察到一些低密度区域或双侧基底节区钙化，但CT对诊断MELAS价值有限[4]。MRI和肌活检及基因检测是诊断MELAS的主要手段。MRI表现为多发长T1、长T2卒中样信号,病变不按血管解剖分布，累及皮层和皮层下白质，可见皮层的层状异常信号，并且病灶会随着时间的变化而改变[10]。本组4例均行头颅MRI检查，病变主要集中于颞、顶、枕叶，病变区域的片状长T1、长T2异常信号，脑回为著，FLAIR高信号，DWI高信号，累及灰白质。MRS可反映脑部代谢情况，线粒体功能障碍导致MELAS病人血乳酸及脑脊液乳酸水平升高，MRS能检测到病变区域的乳酸水平，病变区域乳酸水平升高的同时伴随着NAA的下降[11]。1H-MRSI可以测定乳酸水平，用来评估m3243A>G突变携带者发展成MELAS的风险及评估病人病情的严重程度[12]。IKAWA等[13]用动脉自旋标记MRI灌注成像发现在卒中样发作病人发病前3个月局部脑血流增加，表明动脉自旋标记MRI灌注成像可以用来预测卒中样发作。

肌肉病理检查是诊断MELAS的必要手段。肌纤维中发现RRF是诊断MELAS的重要依据，本组3例行肌肉活检，均可见RRF,需要注意的是由于RRF的分布是随机的，加之病理取材的局限性，所以并不是所有的MELAS病人病理检查均能看到RRF,另外肌营养不良、包涵体肌炎、运动神经元病也可见少量RRF及COX阴性肌纤维，需注意鉴别。拟诊为MELAS的病人需要进一步做基因检测。80%的MELAS病人是由MT-TL1基因上的A3243G突变所致，7%～15%病人由T3271C突变所致，一些文献[3,14-16]还报道了mtDNA A3302G、 G3959A、A3995G、G14453A、G13513A突变导致MELAS，在未来很有可能越来越多的突变位点被发现。本组病例基因检测因条件限制仅限于3243位点，如有条件可进行多个位点检测，以发现更多位点的突变。

MELAS目前无特效治疗。主要是对症治疗，包括控制癫痫发作、补充辅酶Q10、维生素B1、B12、艾地苯醌、肌酸、肉碱、维生素C、维生素E等药物[17-18]。研究[19]表明，L-精氨酸对卒中样发作的治疗和预防有作用，能够减少卒中样发作的频率及严重程度。需要注意的是在MELAS综合征的治疗过程中，丙戊酸可加重或诱发癫痫发作，二甲双胍可致高乳酸血症，二者应慎用[8,20]。临床上常联合多种抗氧化剂和代谢相关辅因子的“鸡尾酒”疗法，本组4例经上述方法治疗后临床症状明显改善。

总之，MELAS综合征具有特征性的影像学和病理表现，临床症状复杂多样，可表现为多种症状的组合，容易误诊误治，应引起临床医师的重视。本病的诊断不仅基于临床表现，血液及脑脊液的实验室检查及神经影像学检查，还要进一步行肌活检及基因检测明确诊断。