重症G+球菌感染病人中经验性与非经验性使用万古霉素的疗效和预后分析

邹 琪，刘 成，秦苏徽，路 坤，顿士娟，余 刚，赵士兵，汪华学，何先弟

ICU中G+球菌是重症感染常见病原微生物之一[1]，与病死率及病人预后密切相关[2]。临床上万古霉素常用于治疗G+球菌感染，疗效可靠。确诊G+球菌感染，需要通过培养结果获得，易受多种因素影响，需要2～3 d以上，容易延误重症病人使用抗生素，因此，难以满足指导抗生素选择的需求，对于重症感染的抗生素选择，临床上多根据痰液或各种分泌物性状、影像学资料等经验性抗G+球菌治疗，但经验性与非经验性治疗对疗效及预后的影响仍存在争议[3-4]，我们通过以下研究，观察经验性和非经验性使用万古霉素抗G+球菌治疗对病人疗效、不良反应及预后的影响。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年7月至2018年1月在蚌埠医学院第一附属医院ICU住院并使用万古霉素治疗的重症感染病人，包括脓毒症、多发伤和脑出血病人。

1.2 研究分组 按照有无确定G+球菌感染证据分为2组，分别为：通过症状经验治疗的病人39例，设为E组；有确切病原学培养证实为G+球菌感染的病人21例，设为P组。E组为经验治疗组：根据病人痰液性状、影像学及抗G-杆菌效果不佳等判断，由两位副主任医师以上职称做出决定。P组为确诊用药非经验治疗组：根据痰培养或痰涂片结果，由一位副高以上职称做出决定。

1.3 收集指标 (1)临床指标：年龄、性别、体质量等资料，以及化验室检查、急性生理学评分(APACHEⅡ)和格拉斯哥昏迷量表评分(GCS)、是否接受手术、机械通气和时间、感染部位以及合并使用抗生素；(2)所有病人均使用万古霉素治疗(1.0 g，12 h 1次)。第5次输注万古霉素前抽取外周血谷浓度；(3)疗效和预后观察：谷浓度及区间、7 d感染控制数、使用万古霉素72 h后的体温和白细胞、肾功能、ICU住院时间、28 d生存率。

1.4 统计学方法 采用t检验、秩和检验、χ2检验和logistic回归分析。

2 结果

2.1 一般资料情况 共纳入60例病人，通过症状经验治疗的E组病人共39例，有病原学培养证据证实G+球菌感染的P组病人共21例，2组年龄等一般资料、实验室检查、GCS评分、APACHEⅡ评分、接受手术例数、机械通气情况、感染部位及抗生素使用种类差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

*示t值；#示χ2值

2.2 2组血药浓度、治疗效果及预后比较

2.2.1 2组谷浓度和疗效比较 E组和P组的谷浓度以及区间、72 h后白细胞和7 d感染控制方面差异均无统计学意义(P>0.05)，但使用万古霉素72 h后的体温差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

2.2.2 2组预后指标比较 E组和P组的肾功能及ICU住院时间差异无统计学意义(P>0.05)，但28 d生存率差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

2.2.3 2组生存曲线比较 Kaplan-Meier生存分析显示，E组的生存率低于P组(P<0.05)(见图1)。

*示t值；#示χ2值

表3 2组预后指标比较

*示t值；#示χ2值

2.3 临床因素与死亡相关分析 使用logistics多因素分析发现稳态谷浓度时尿素氮和病原学确诊G+球菌与病人预后有关(P<0.05)(见图2、表4)。

表4 临床因素与死亡相关分析

3 讨论

ICU主要收治病情危重的病人，部分病人存在免疫力低下，并且住院期间侵入性操作较多，可导致感染的发生，其中G+球菌是常见的多重耐药菌[2，5]，此类细菌感染ICU病人具有高发病率和高病死率的特点[6]，故抗感染治疗成为重点。万古霉素作为在ICU治疗多重耐药的G+球菌的常用药物具有疗效较好，与其他类型抗生素无交叉耐药性等特点[7]。

众所周知，ICU中经常长期使用万古霉素是导致其耐药的原因之一。临床上，G+球菌感染的确诊是病原菌培养证实，但培养回报的结果速度慢，阳性率低，这使得临床医生需要凭临床经验，通过间接证据，如痰液性状、流行病学特点及影像学特征，经验性使用万古霉素抗G+球菌治疗的现象。此研究中纳入60例重症病人接受万古霉素治疗，其中经验性抗G+球菌占65%，确诊后抗G+球菌仅占35%。此结果说明ICU中经验性抗G+球菌治疗是比较普遍现象，也是临床一线医生较为接受的诊治过程。

ICU中病人因病情复杂、危重，没有足够时间等待培养结果，指导抗生素选择，故经验性抗生素治疗能帮助病人快速抑制病情的发展，减少感染相关的并发症发生，在ICU中存在“强力+广覆盖经验性抗生素治疗”理念。与之相反，有文献报道经验性不当选择抗生素可以增加死亡率[8]，本研究与之结果相同，即E组的28 d死亡率明显高于P组，说明没有确诊经验性抗G+球菌治疗可能导致菌群失调、抗菌失败等不良反应，不利于28 d生存率的改善，另外logistics多因素分析得出培养证实球菌感染是病人死亡风险之一。同时，证据不足使用抗G+球菌，对于感染控制不佳，尤其体现在体温的控制方面，本研究发现E组使用万古霉素72 h后体温明显高于P组，但白细胞变化差异，此原因我们认为白细胞升高与炎症反应有关系，在重症病人中影响炎症反应除了感染，还有许多其他因素，比如各种应激等。

万古霉素主要不良反应为肾功能损害[9]，本研究中观察了使用万古霉素后的肾功能变化，P组和E组无差异，证明经验性和确诊后使用万古霉素并不影响副作用的发生，但后续logistic多因素分析发现谷浓度时的尿素氮和病人死亡风险相关，可能提示病人肾功能差，尿素氮升高往往提示病人预后不佳，这与FENG等[10]的研究相似，尿素氮也是重症感染病人死亡的重要预测因子。万古霉素推荐剂量是基于该药稳态外周血谷浓度5～10 mcg/mL，但考虑重症病人病情危重且复杂，故文献建议将浓度提高到10～20 mcg/mL[11]，本研究显示2组万古霉素稳态谷浓度及区间并无差异，我们认为谷浓度与给药剂量和输注方式有关，与是否经验性用药无关。

本研究不建议经验性抗G+球菌治疗，可能与增加重症感染病人28 d死亡率有关，建议有确诊证据情况下使用万古霉素抗G+球菌治疗。并且建议规范使用万古霉素，检测其血药浓度，对于有慢性肾功能不全病人，有文献报道使用群药代动力学分析监测给药可以更加安全快速的达到有效血药浓度[12]。基于该研究样本量较小，需要进一步加大样本量来纠正误差，而且该研究并未分析其他抗生素选择和调整，在一定程度上可能影响结果的可靠性。