明胶海绵颗粒栓塞原发性肝癌术后机体免疫功能变化及疗效观察*

王 斌，付守忠，戴 锋，王晓维，丁 苇，沈建东，殷梦杰

(江苏省南通市第三人民医院介入科，南通 226006)

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，肝动脉化疗栓塞(transhepatic arterial chemoembolization,TACE)是首选的非手术治疗方法，但单纯TACE术有肿瘤坏死不完全、栓塞后刺激病灶边缘肿瘤血管再生、栓塞易受肝功能影响及少血供肿瘤治疗效果不佳等局限性。近年来，国内外学者[1-2]尝试应用明胶海绵颗粒联合碘化油TACE治疗肝癌取得了较好的疗效。本文回顾性分析2016年6月—2018年1月南通市第三人民医院介入科分别实施明胶海绵颗粒联合碘化油TACE治疗及单纯碘化油TACE治疗原发性肝癌患者48例，比较两组介入前后免疫功能变化及疗效，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 纳入研究的原发性肝癌患者标准：经活检或术后病理诊断；有计算机断层扫描(computerized tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或超声造影等影像学检查证据，血清甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)正常或高水平表达。肝功能分级(Child-Pugh)A或B级，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分0～2分。既往无免疫系统疾病史及近期使用过任何免疫调节药物。所有入选患者被随机分成两组，各24例。观察组患者术前均被告知将接受明胶海绵颗粒+碘化油联合TACE治疗，并签署知情同意书。

中晚期原发性肝癌48例患者中初诊肝癌21例，合并乙型肝炎肝硬化42例，酒精性肝硬化2例。男38例，女10例；年龄36～71岁，平均54.7岁；治疗前AFP＞400 ng/mL 34例；ECOG评分0分28例，1分20例；Child-Pugh分级：A级36例，B级12例。两组患者基本资料比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基本资料的比较(n,%,)

表1 两组患者基本资料的比较(n,%,)

1.2 主要设备及试剂 数字减影血管造影X线机(Innova4100，美国GE公司)；明胶海绵颗粒栓塞剂(gelatin sponge particles,GSPs)，杭州艾力康医药科技有限公司生产，注册号国食药监械(准)字2006第3770360号。本研究选用的GSPs直径为560～710 μm。FACSAriaTM流式细胞仪(美国BD公司)。

1.3 治疗方法

1.3.1 观察组 采用Seldinger技术，先行肝动脉造影，必要时加肠系膜上动脉、膈下动脉、胃左动脉等造影，明确肝内肿瘤数目、大小、血供情况等，使用微导管采用超选技术进行化疗栓塞治疗(奥沙利铂100～150 mg+吡喃阿霉素40～60 mg加入超液化碘油3～15 mL)，最后予明胶海绵颗粒加强栓塞。治疗原则是将所有瘤体供血动脉完全栓塞，直至靶血管血流中断且肿瘤染色充填完全为止。

1.3.2 对照组 肝动脉造影及碘化油化疗栓塞同明胶海绵颗粒联合组。

1.4 观察指标 (1)比较两组患者治疗前与治疗后3 d免疫功能及AFP变化；(2)比较治疗前及治疗后1个月时两组患者CT或MRI检查结果；(3)分别记录两组患者治疗后出现的不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0软件处理数据，连续性变量资料表示为，配对的资料采用t检验进行比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后免疫功能及AFP变化 观察组治疗后CD4+细胞的比例和CD4+/CD8+比值上升，CD8+细胞比例下降(P＜0.05)；对照组治疗后CD4+细胞的比例和CD4+/CD8+比值略下降，CD8+细胞比例下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后AFP均有下降(P＜0.05)，见表2～3。

表2 两组治疗前、后T淋巴细胞亚群比例变化(,%)

表2 两组治疗前、后T淋巴细胞亚群比例变化(,%)

表3 两组治疗前、后AFP变化比较()

表3 两组治疗前、后AFP变化比较()

2.2 两组治疗后肿瘤控制情况 48例患者介入治疗后1个月行CT或MRI增强复查。观察组肿瘤缩小＞50% 8例，25%～50% 9例，＜25% 4例，肿瘤增大3例；对照组分别为3、6、9、6例，两组治疗后肿瘤大小变化差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 术后不良反应 两组均未发生与操作相关的并发症，主要表现为肝功能暂时性损害，其中观察组17例，对照组13例，经积极护肝支持治疗后2周内恢复。两组患者治疗后均未出现异位栓塞、肝破裂、肝肾功能衰竭、肝性脑病、肝肾综合征及上消化道大出血等严重并发症。

3 讨论

TACE是公认的肝癌的首选非手术治疗方法。但单纯TACE的肿瘤完全坏死率仅约20%，一方面可能与存在侧支循环、多支动脉供血、病灶周边血供来自门静脉及栓塞不完全有关；另一方面，沉积在肿瘤内的碘油与化疗药的混合物可能随肝脏双重血供随血流离散，或可被肿瘤细胞代谢、清除，导致疗效降低。单纯依靠碘化油化疗栓塞反复治疗原发性肝癌易对正常肝组织造成损害，加重患者的肝功能障碍。研究[3]表明，行末梢性栓塞能有效防止侧支循环的形成，更完全及持久地阻断肿瘤的血供从而提高介入疗效。GSP是一种末梢血管栓塞剂，使用GSP联合碘化油栓塞肿瘤血管能延长肿瘤缺血时间，阻止肿瘤血管再生。邢冬娟等[4]报道GSP与碘油的联合化疗栓塞效果明显优于单纯碘油栓塞效果，推测GSP与碘油可能存在协同增强作用。陈广等[5]报道GSP加碘油栓塞可有效减少肝癌的动脉灌注。K.TAKAYASU等[6]发现应用碘化油化疗药乳剂栓塞后再辅助GSP栓塞的生存率明显优于单纯碘化油栓塞组，证实联合GSP可显著提高TACE的临床疗效。本研究结果表明GSP联合碘化油化疗栓塞效果优于单纯碘化油化疗栓塞血管，可能为先注入的碘化油栓塞肿瘤大部分血供，后注入的GSP阻断瘤内及瘤周交通支，两者相加增强了栓塞作用，从而提高了介入疗效。

本研究使用GSP是中期栓塞剂，直径为560～710 μm，相当于肝内毛细血管网前末梢动脉直径，能顺利通过微导管注入，既能防止侧支循环形成，又可防止颗粒进入肝静脉及门静脉。碘化油与化疗药物混合注入肿瘤供血动脉，既减慢了肿瘤血供，又可提高局部化疗药物浓度、延长药物在病灶的存留时间，最后注入GSP进一步栓塞血管床，延长肿瘤缺血时间，甚至形成血栓。有研究[7]报道，500 μm的GSP栓塞肝脏组织，无肝脓肿及胆管梗死发生；300 μm GSP栓塞可导致肝脓肿及胆管损伤发生。赵广生等[8]报道，原发性肝癌患者使用GSP联合肝动脉化疗栓塞治疗有效率达40.0%，AFP转阴率为58.1%，未发生严重并发症。本研究中GSP联合碘化油化疗栓塞术后患者未出现严重不良反应，耐受性好，提示该方案安全有效，具有临床应用价值。

E.MIZUKOSHI等[9-10]报道，肝癌局部和全身存在复杂的免疫反应，包括T淋巴细胞反应及机体对肿瘤相关抗原刺激引起的体液免疫反应。TACE是中晚期肝癌的首选治疗方法，可显著延长患者生存期，其疗效与机体免疫功能相关[11]。倪全法等[12-13]发现，TACE治疗原发性肝癌患者，治疗后2周内CD4+、CD4+/CD8+水平降低，而3～4周CD4+、CD4+/CD8+水平上升，治疗后机体免疫功能下降，故建议重视对患者免疫功能的治疗。本研究发现，观察组治疗后CD4+细胞的比例和CD4+/CD8+比值上升，CD8+细胞比例下降(P＜0.05)；对照组治疗后CD4+细胞的比例和CD4+/CD8+比值略下降，CD8+细胞比例下降(P＞0.05)。分析可能原因系GSP增强了对肿瘤的栓塞、肿瘤细胞坏死更彻底，其释放的肿瘤抑制因子减少，减弱了对机体免疫功能的抑制，使免疫功能恢复或好转。但亦有研究[14]报道，TACE治疗后患者机体免疫功能显著降低，分析原因多为巨块型肝癌，很难做到阻断所有载瘤动脉，且过度的栓塞化疗可能导致机体免疫功能严重受损。本研究肝癌病例多为中小肝癌，且样本量较少随访时间较短，目前仍在继续扩大样本量延长随访时间，以探讨明胶海绵颗粒加强栓塞后免疫功能增强的机制，充分栓塞肿瘤基础上辅以免疫治疗是否有助于提高疗效，有待于进一步研究。