疏肝清热方对桥本甲状腺炎患者甲状腺功能及外周血淋巴细胞比例的影响

刘小庆 耿中利 张爽

摘要 目的：探討疏肝清热方对桥本甲状腺炎（HT）患者甲状腺功能及外周血淋巴细胞比例的影响。方法：选取2014年11月至2016年11月新疆医科大学附属中医医院收治的HT患者94例进行回顾性分析。按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组47例。对照组用左甲状腺素钠片治疗，观察组在对照组的基础上联合疏肝清热方治疗，2组均连续治疗12周。比较2组治疗后临床疗效;统计治疗前后2组临床症状积分、甲状腺功能指标及外周血淋巴细胞比例。结果：治疗后，观察组治疗有效率为93.62%，显著高于对照组的74.46%（P<0.05）;与治疗前比较，治疗后2组患者颈前瘿肿或压迫感、失眠、多汗、口干、便秘等中医证候积分均明显下降，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前后2组患者FT3、FT4水平及组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组TSH水平均较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前后对照组TRAb、TPOAb、TGAb水平及观察组TRAb水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，观察组TPOAb、TGAb水平均显著下降，且低于对照组，差异无统计学意义（P<0.05）;治疗后，观察组CCR5%、CD30%及CCR5%/CD30%比值均降低（P<0.05）;治疗后观察组与对照组以上比值差异无统计学意义（P>0.05）。结论：疏肝清热方治疗HT可缓解患者相关临床症状，促进甲状腺激素与抗体水平恢复正常，改善患者甲状腺功能，但未能改善外周血淋巴细胞比例。

关键词 桥本甲状腺炎;疏肝清热方;甲状腺功能;淋巴细胞比例

Effects of Shugan Qingre Formula on Thyroid Function and Peripheral Blood Lymphocyte Ratio of Patients with Hashimoto Thyroiditis

LIU Xiaoqing1， GENG Zhongli1， ZHANG Shuang2

（1 The Second Department of General Surgery， the Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China; 2 Department of Critical Care Medicine， the Fourth People′s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830017， China）

Abstract Objective：To explore effects of Shugan Qingre Formula on thyroid function and peripheral blood lymphocyte ratio of patients with Hashimoto Thyroiditis （HT）.Methods：Retrospective study was performed on 94 patients with HT， admitted to the Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine of Xinjiang Medical University from November 2014 to November 2016， who were divided into a control group and an observation group by different treatment methods.Each group had 47 cases.The control group were treated with levothyroxine sodium Tablets， and observation group were treated based on the treatment of control group with combined Shugan Qingre Formula.Both 2 groups had been treated for 12 weeks continuously.Clinical effects of 2 groups after treatment were compared; clinical symptom scores， thyroid function index and peripheral blood lymphocyte ratios of them were counted before and after treatment.Results：The total effective rate of observation group was 93.62% after treatment， which was higher than that 74.46% of the control group （P<0.05 ）.Compared with those before treatment， TCM clinical symptom scores of 2 groups decreased evidently after treatment， such as anterior swelling or oppression of neck， insomnia， sweating， dry mouth and constipation etc.， and the scores of observation group was lower obviously than those of the control group （P<0.05）.There was no obvious difference on the levels of FT3， FT4 between 2 groups （P>0.05）; levels of TSH of 2 groups decreased evidently after treatment， and the level of observation group was lower than that of control group （P<0.05）; The levels of TRAb， TPOAb and TGAb in the control group and the level of TRAb in the observation group had no significant change before and after treatment （P>0.05）， and the levels of TPOAb and TGAb in the observation group decreased significantly after treatment and were lower than those in the control group （P<0.05）; CCR5%， CD30%， and CCR5%/CD30% ratios of the observation group were decreased （P<0.05） after treatment， there were no significant difference in the above ratios between the observation group and the control group after treatment （P>0.05）.Conclusion：Shugan Qingre Formula in the treatment of HT can relieve the relevant clinical symptom of patients， promote thyroid hormone and antibody levels return to normal， promote patients′ thyroid function return to nornal， but it can′t improve the peripheral blood lymphocyte ratio.

Keywords Hashimoto Thyroiditis; Shugan Qingre Formula; thyroid function; Lymphocyte ratio

中图分类号：R289.5;R582文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.06.012

桥本甲状腺炎（Hashimoto Thyroiditis，HT）是临床常见的一种甲状腺自身免疫性疾病，在女性人群中发病率较高[1]。HT发病机制为淋巴细胞浸润及甲状腺滤泡被破坏，从而导致患者甲状腺结构被损伤，甲状腺功能减退，患者临床表现为甲状腺对称性肿大、质地坚韧、局部疼痛等[2-3]，严重影响患者正常生活。目前西医治疗HT的原则为调节患者自身免疫功能、辅助促进甲状腺功能等，但效果尚不理想。已有临床研究表明，中医中HT属于“瘿病”范畴，多与情志、体质和肝、脾、肾脏有关[4]，中医根据标本兼治的原则，创立了疏肝清热治疗法，治疗以益气活血、疏肝健脾、清热散结为主，并取得了一定疗效。因此本研究探讨疏肝清热方对HT患者甲状腺功能及外周血淋巴细胞比例的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年11月至2016年11月新疆医科大学附属中医医院收治的HT患者94例进行回顾性分析。按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组47例。观察组中男12例，女35例;年龄17～74岁，平均年龄（49.24±16.58）岁;病程1～18个月，平均病程（5.10±3.72）个月。对照组中男14例，女33例;年龄19～75岁，平均年龄（50.38±15.96）岁;病程2～18个月，平均病程（6.05±3.61）个月。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。新疆医科大学附属中医医院医学伦理委员批准本研究（伦理审批号：161756）。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：西医依据《中国甲状腺疾病诊治指南》[5]相关标准：1）TSH升高。2）甲状腺弥漫性肿大，表面不平，质坚韧。3）甲状腺扫描有不规则浓聚或稀疏等。

中医诊断标准：1）中医依据《中药新药临床研究指导原则》[6]辨证为肝气郁滞证型，颈部肿大，质韧，伴身体倦乏，胸胁胀满，大便溏薄，乳房胀痛;舌苔白腻，质淡红;脉弦滑。2）经病理学检查确诊。

1.3 纳入标准

1）符合上述中西医诊断标准;2）甲状腺肿大、有压迫感，且经检测显示体内的甲状腺抗体均呈阳性反应;3）无其他甲状腺疾病史;4）对本研究药物无过敏反应或可耐受者等。

1.4 排除标准

1）合并其他自身免疫疾病者，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎等;2）合并严重甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症者;3）心、肝、肾功能异常者;4）伴有甲状腺恶性肿瘤、急慢性心血管疾病者;5）近期使用糖皮质激素者等;6）精神病患者等。

1.5 脱落与剔除标准

出现严重不良反应无法继续治疗者;擅自调整用药方案或无法严格遵守医嘱者;治疗中途主动退出研究或放弃治疗者。

1.6 治疗方法

对照组采用左甲状腺素钠片（深圳市中联制药有限公司，国药准字H20010522）治疗，50 μg/次，1次/d。观察组在对照组的基础上加用疏肝清热方进行治疗：取黄芪30 g，夏枯草、生地黄、白术各15 g，香附、连翘各9 g，诸药加水500 mL煎煮60 min后过滤，取汤口服，每日1剂，2次/d，早晚饭后各1次。2组均治疗12周。

1.7 观察指标

1）分析治疗前后2组中医证候积分：《中药新药临床研究指导原则》[6]中甲状腺疾病的症状分级量表包括失眠、颈前瘿肿或压迫感、多汗、口干、便秘，分为无、轻度、中度、重度，分别为0、2、4、6分;2）抽取2组治疗前后空腹静脉血4 mL，以3 000 r/min離心15 min，取上清，用化学发光法检测2组治疗前后甲状腺功能指标：包括促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）;甲状腺抗体指标包括促甲状腺素受体抗体（TRAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）;3）采用流式细胞仪检测2组外周血淋巴细胞比例，包括趋化因子受体5百分比（CCR5%）、白细胞分化抗原30百分比（CD30%），并计算CCR5%/CD30%。

1.8 疗效判定标准

据《中药新药临床研究指导原则》[6]判定临床疗效：症状完全消失，检验指标正常，无异常现象为治愈;症状大部分消失，检验指标无显著异常为显效;症状部分消失，检验指标轻微改善为有效;症状无变化甚至恶化，检验指标未改善，且远高于正常值为无效。治疗有效率=治愈例数+显效例数+有效例数/总例数×100%。

表1 2组患者临床疗效比较

组别治愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）治疗有效率（%）

观察组（n=47）201410393.62*

对照组（n=47）1113111274.46

注：与对照组比较，*P<0.05

表2 2组患者中医证候积分比较（±s，分）

组别颈前瘿肿或压迫感失眠多汗口干、便秘

观察组（n=47）

治疗前4.02±0.754.15±0.633.94±0.924.22±0.74

治疗后1.27±0.54*△1.42±0.47*△1.36±0.49*△1.25±0.72*△

对照组（n=47）

治疗前4.06±0.804.18±0.653.99±0.874.19±0.78

治疗后2.33±0.61*1.39±0.46*2.04±0.51*2.14±0.58*

注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，*P<0.05

1.9 统計学方法

采用SPSS 21.0统计软件处理数据，中医证候积分、甲状腺激素水平、甲状腺抗体水平及外周血淋巴细胞比例等计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验;临床疗效等以百分率表示，用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较

治疗后，观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.425，P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者中医证候积分比较

与治疗前比较，治疗后2组颈前瘿肿或压迫感、失眠、多汗、口干、便秘等中医证候积分均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者甲状腺功能比较

与治疗前比较，治疗后2组TSH水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

治疗前后对照组TRAb、TPOAb、TGAb水平及观察组TRAb水平差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，治疗后观察组TPOAb、TGAb水平均降低，且低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表3 2组患者TSH、FT3、FT4比较（±s）

组别TSH（mIU/L）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）

观察组（n=47）

治疗前63.88±1.494.54±0.4917.12±1.86

治疗后2.61±1.30*△4.62±0.5317.04±2.01△

对照组（n=47）

治疗前63.92±1.544.57±0.5117.20±1.81

治疗后54.54±0.97*4.53±0.8217.35±2.73

注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05

2.4 2组患者外周血淋巴细胞比例比较

与治疗前比较，治疗后观察组CCR5%、CD30%及CCR5%/CD30%比值均降低，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后观察组与对照组以上比值差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表4 2组患者甲状腺抗体水平比较（±s，IU/mL）

组别TRAbTPOAbTGAb

观察组（n=47）

治疗前41.73±52.06427.23±309.05434.21±382.27

治疗后54.25±62.09209.71±299.88*△262.08±264.75*△

对照组（n=47）

治疗前39.46±50.17522.30±412.62437.58±381.60

治疗后45.62±55.64482.14±405.17395.01±386.21

注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05

表5 2组患者外周血淋巴细胞比例比较（±s）

组别CCR5%CD30%CCR5%/CD30%

观察组（n=47）

治疗前39.23±18.1817.23±15.064.18±2.91

治疗后30.89±12.66*10.82±8.32*3.13±1.59*

对照组（n=47）

治疗前35.69±17.2316.88±15.563.65±2.07

治疗后31.11±13.7711.67±9.883.24±1.67

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

HT常导致患者甲状腺功能变弱，目前西医用左甲状腺素替代疗法改善甲状腺激素水平，但不能延缓疾病发展[7]，且HT患者用药周期较长，而此前已有相关研究报道，长期服用此药可能会引发其心血管系统及骨代谢等不良反应。因此需要寻求更加有效的治疗方法以促进HT患者康复[8]。

近年来，中医对HT的治疗作用受到临床的广泛关注，中医将HT归属于“瘿病”范畴，认为其发病机制为肝气不疏而致气机不能调达，气机郁滞则血行不畅，津液输布失常，聚而生痰，气滞痰凝血瘀聚于颈前[9]。本研究选用的疏肝清热方，黄芪、白术补益正气;夏枯草、连翘清热散结;香附疏肝理气;生地黄清热养阴，全方攻补兼施，扶正祛邪[10]。周静等[11]研究表明，疏肝清热方可解除HT患者肝气郁结、痰气交阻、气滞痰凝等证候。本研究中，治疗后观察组治疗有效率高于对照组;与治疗前比较，治疗后2组颈前瘿肿或压迫感、失眠、多汗、口干、便秘等中医证候积分均降低，且观察组低于对照组，提示疏肝清热汤可缓解HT患者甲状腺肿大、多汗、口干、便秘等临床症状，疗效显著[12]。张俊林[13]研究发现，HT患者发病后期常发生甲状腺功能减退，表现为甲状腺激素水平异常，TSH负反馈性增高等。本研究结果中，治疗后2组TSH水平均显著低，且观察组显著低于对照组，表明疏肝清热方可显著降低HT患者的TSH水平，减少或延迟甲腺细胞的破坏，延缓或阻断HT患者甲状腺功能减退的发生，从而促进患者恢复。

廖军[14]发现，HT患者体内TGAb与TPOAb含量普遍异常，其中TPOAb是甲状腺激素合成的关键酶，可造成甲状腺细胞损伤，与甲状腺功能减退密切相关。本研究结果中，治疗前后对照组患者TRAb、TPOAb、TGAb水平及观察组患者TRAb水平均无显著变化，治疗后观察组TPOAb、TGAb水平均显著下降，且低于对照组，提示疏肝清热方可降低HT患者甲状腺抗体水平，阻止甲状腺被破坏，延缓病情进展。分析其原因为，香附增强免疫功能;夏枯草有保肝功效，夏枯草多糖可加强HT患者细胞吞噬功能，调节免疫;连翘提取物抑制T淋巴细胞增殖;黄芪是双向免疫调节剂;白术增强巨噬细胞吞噬功能;生地黄有免疫抑制作用等，上述药物共同发挥效用，使得HT患者的免疫功能恢复正常[15-16]。此外，HT的发病与辅助性T细胞（Th1/Th2）的比例失调密切相关，CCR5和CD30分别是Thl和Th2细胞表面的标志性细胞因子[17]。李先莉等[18]研究表明，HT患者体内CCR5%、CD30%水平显著高于健康人群，且2者可作为评价HT的指标;本研究结果中，与治疗前比较，治疗后观察组CCR5%、CD30%及CCR5%/CD30%比值均降低（P<0.05）;治疗后观察组与对照组以上比值均无显著差异，这与钟欣婵等[19]研究结果相似，提示介导细胞免疫的Th1细胞因子和介导体液免疫的Th2细胞因子共同参与了HT自身免疫反应，但由于淋巴细胞比例受影响的因素较多，单纯用药并未明显改善。

综上所述，疏肝清热方可有效缓解HT患者临床症状，延缓患者甲状腺功能减退，抑制其自身异常的免疫反应，但未能有效促进外周血淋巴細胞比例恢复正常。本研究样本量较小，仍需进一步研究。

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（2020-02-05收稿 责任编辑：杨觉雄）

基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金计划项目（2017D01C165）作者简介：刘小庆（1984.08—），男，硕士，主治医师，研究方向：乳腺、甲状腺、头颈、血管疾病的中西医结合诊治，E-mail：386978979@qq.com通信作者：耿中利（1973.03—），男，硕士，主任医师，研究方向：乳腺、甲状腺、头颈、血管疾病的诊治，E-mail：gengzhongli0305@126.com