CYP2C19基因多态性对奥美拉唑治疗小儿胃溃疡效果的影响

王向辉，于静，高若飞，黄金

（郑州大学附属儿童医院；河南省儿童医院；郑州儿童医院消化内科，河南 郑州 450000）

胃溃疡是一类常见的消化道疾病,常因体内胃酸和胃蛋白酶消化自身胃黏膜所导致[1]。幽门螺旋杆菌是是导致胃溃疡的常见病因,该细菌是一类对生长环境十分苛刻的细菌,也是目前为止唯一能存活在人胃内的细菌,长期服用阿司匹林和固醇类药物也可导致胃溃疡[2-4]。胃溃疡患者常表现为腹部疼痛，还可能伴有钝痛、胀痛、灼烧样痛，少数患者还伴有出血、穿孔等并发症。临床治疗常采用抑酸剂、H2受体拮抗药及抗胆碱能药物的合成剂等药物，同时予以保护胃黏膜的药物[5]。奥美拉唑属于第一代质子泵抑制剂,与药物代谢酶中的CYP2C19基因多态性有密切关系,其基因的多态性是影响个体之间药物代谢的主要原因。为研究奥美拉唑与CYP2C19基因多态对小儿胃溃疡的影响，研究选取2016年2月至2017年8月在我院治疗的胃溃疡患儿91例，分为Hp阳性组与 Hp阴性组，均采用奥美拉唑的治疗方法治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月至2017年8月在我院治疗的胃溃疡患儿91例，其中幽门螺杆菌（Hp）阳性患儿42例（Hp阳性组），Hp阴性患儿49例（Hp阴性组），两组患儿性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。纳入标准：⑴年龄 6～16岁；⑵均经小儿纤维胃镜检查确诊；⑶患儿监护人知情同意并签署同意书。排除标准：⑴近1个月内使用过抗生素、铋剂或质子泵抑制剂；⑵合并有严重心、脑、肝、肾等脏器功能障碍。

表1 两组一般资料比较

1.2 实验方法

1.2.1 Hp检测 所有患者在治疗前均进行14C呼气试验，按照检测结果是否为阳性，若检查结果为阳性，则确定为Hp感染[6]。当患者一月内使用过抗生素、铋制剂、质子泵抑制剂或上消化道急性出血期时，可能会出现假阴性，所有纳入研究的患者在进行14C呼气试验时通过结合胃镜检查降低假阴性的出现。

1.2.2 CYP2C19基因型检测 CYP2C19基因型检测选用聚合酶链式反应-限制性内切酶技术（PCRRFLP）进行检测。选用DNA提取试剂盒，于患儿的血液中提取基因组DNA，在零下20度条件下储存提取的DNA。在琼脂糖凝胶条件下将提取所得DNA进行电泳处理，采取紫外方法测定其纯度和浓度。按照基因芯片试剂盒说明书进行PCR扩增，所得PCR产品经由酶促显色反应进行检测，测定患儿体内核苷酸信息，判断所测CYP2C19基因型。

1.3 治疗方法 Hp阴性与阳性患儿均采用奥美拉唑肠溶胶囊 （悦康药业集团有限公司 国药准字H20056577 20mg/次）进行治疗，每日晨起吞服或早晚各 1 次，口服周期为一个月，记录第 1、3、5、7、14、21、28天患儿状况。结束治疗后四周左右进行胃镜复诊。

1.4 疗效判断 取所有纳入研究对象治疗后的胃部活检组织及大便，采用荧光定量PCR方法检测其中的幽门螺旋杆菌含量，检测结果呈阴性，则提示根除，并以此计算根除率：根除率=已根除患者/总人数。

治愈为患儿临床症状消失，胃镜下炎症消失，溃疡愈合处于瘢痕期S2期；显效为患儿临床症状基本消失,胃镜下溃疡愈合处于瘢痕期S1期，仍有炎症存在；有效为患儿临床症状减轻，胃镜下溃疡面积缩小超过50%，溃疡处于愈合期H期；无效为患儿临床症状无改善或加重,溃疡面积与治疗前无改变，处于活动期A期。总有效=治愈+显效+有效。

1.5 统计学处理 统计分析采用SPSS19.0软件，计量资料采用（x±s)表示，组间比较使用t检验；计数资料比较使用χ2检验或Fisher精确检验；等级资料采用秩和检验。样本代表性采用Hardy-Weinberg平衡检验。P＜0.05为表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CYP2C19基因多态性结果 根据PCR-RFLP检测结果，确定CYP2C19基因3种表型，其中强代谢型（EMS）包括强代谢型纯合子（hom-EMS）和强代谢型杂合子（het-EMS），弱代谢型（PMS）；Hp 阳性组和Hp阴性组基因型分布符合Hard-Weinberg平衡定律（P＞0.05），说明两组具有群体代表性。

2.2 两组 CYP2C19基因多态性分布比较 Hp阳性组和Hp阴性组基因多态性分布比较差异无统计学意义（P＞0.05）；各基因型Hp阳性比例比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2。

2.3 Hp阳性组不同基因型患者治疗疗效及Hp根除率比较 Hp阳性组中，het-EMS和PMS患者治疗疗效明显优于hom-EMS患者（Z=-2.849和-2.298，P＜0.05）,其中治愈率分别为 76.00%和100.00%;het-EMS和PMS患者Hp根除率明显高于于hom-EMS患者(P＜0.05)；het-EMS和 PMS患者治疗疗效和 Hp根除率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 Hp阴性组不同基因型患者治疗疗效比较 Hp阴性组中，het-EMS和PMS患者治疗疗效明显优于hom-EMS患者（Z=-2.581 和-2.103，P＜0.05），其中治愈率分别为81.48%和88.89%；het-EMS和PMS患者治疗疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表2 两组CYP2C19基因多态性分布比较

表3 Hp阳性组不同基因型患者治疗疗效及Hp根除率比较

3 讨论

当胃部粘膜发生炎症时，会累及整个粘膜层，当炎症部位超过粘膜基肌层,到达粘膜下层时就会导致胃溃疡,主要病因包括胃酸分泌过多及幽门螺旋杆菌在胃部的作用,是消化内科常见的一类胃部疾病[7,8]。当胃部胃酸分泌过多时，胃酸会长期侵蚀胃壁并导致胃部溃疡，更甚者会产生癌变。幽门螺旋杆菌是在胃部强酸性条件下唯一存在的一种细菌，是导致胃溃疡的主要原因[9,10]。患者常表现为上腹部持续性钝痛或突发性锐痛,还可能伴有胃部胀痛或者烧灼样疼痛，并且可引起上消化道出血、溃疡穿孔、幽门梗阻及癌变等严重并发症。随着现代人生活习惯的改变，包括不良饮食因素的影响，胃溃疡发病率呈逐年上升趋势,且小儿患者的比例也在增加，现已引起人们的重视。在临床治疗中常采用抑酸剂、H2受体拮抗药、抗胆碱能药物的合成剂等药物进行治疗[11]。奥美拉唑是一类常见的H+/K+-ATP酶抑制剂，通过抑制H+和K+的交换进而抑制胃酸分泌,是临床上十分重要的一类胃溃疡治疗药物。

Hp存在于人体的胃幽门部位,是最常见的细菌病原体，也是唯一可以在胃内存活的细菌，在人群中的携带率较高,也可能与遗传因素有一定关联，且Hp寄生于人体胃黏膜组织，可以通过一系列病理过程，导致人体胃黏膜发生病变，产生胃溃疡[12,13]。对于Hp检测为阳性的患者应及时采取治疗，可得到较满意的治疗效果，治愈率也较高。由本研究结果可知，Hp阳性组和Hp阴性组基因多态性分布比较差异无统计学意义；各基因型Hp阳性比例比较差异无统计学意义,该结果表明CYP 2C19基因分布及其基因型与Hp阳阴性之间并无相关性。

CYP2C19作为肝细胞色素P450酶系的同工酶，是奥美拉唑代谢的关键酶，因CYP2C19酶中存在多种突变基因,导致CYP2C19基因具有多种表型，包括 hom-EMS、het-EMS及 PMS三种类型，其表型类型与药物代谢十分密切。其中het-EMS型在CYP2C19基因多态性中最为常见,决定着正常的药物代谢，而hom-EMS的代谢速度较het-EMS慢，使体内药物代谢速率降低，降低药物疗效，在代谢作用方面PMS型虽弱，但不影响药物效果,治疗该类患者时需注意蓄积中毒的危险,此三种类型因可影响CYP2C19酶的功能,进而影响第一代质子泵抑制剂（奥美拉唑）的治疗效果，且CYP2C19基因与药物的结合强弱还受遗传多态性的影响[14,15]。强代谢杂合子与弱代谢型作为功能缺失的等位基因，会使CYP2C19酶的活性降低或全部丧失。

在两组胃溃疡患儿中，Hp阳性组中，het-EMS和PMS患者治疗疗效明显优于hom-EMS患者，其治愈率也明显高于hom-EMS患者，het-EMS和PMS患者Hp根除率明显高于于hom-EMS患者，在Hp阴性组中，het-EMS和PMS患者治疗疗效明显优于hom-EMS患者,但Hp阳性和Hp阴性两组基因多态性分布差异无统计学意义,该结果与以往研究呈现出了高度统一性,主要是因为基因多态性和药物代谢之间的关联,而奥美拉唑的非酶途径经不同的CYP2C19基因型催化后,会表现出一定的临床差异。

本研究采用的奥美拉唑是临床中治疗胃溃疡的主要手段之一，效果显著，专一性高，且易被患儿接受，顺应性较好，较手术治疗风险显著降低，值得在临床范围内进行推广使用。

表4 Hp阴性组不同基因型患者治疗疗效比较