十二指肠乳头括约肌切开后球囊扩张术和乳头括约肌切开术治疗巨大胆总管结石效果比较的Meta分析

任效瑛， 吴永彪， 丁相元， 李 雪， 闫慧明

1 山西医科大学 第二临床医学院， 太原 030000； 2 贵州省兴义市人民医院 普外科， 贵州 兴义 562400；3 山西医科大学第二医院 普外科， 太原 030000

随着内镜技术的不断进步，与经内镜逆行胆胰管造影(ERCP)相关的手术方式逐渐应用到巨大胆管结石的处理中[1-2],包括内镜下乳头括约肌切开术(endoscopic shincterotomy, EST)、内镜下球囊扩张术(endoscopic papillary balloon dilation,EPBD)及二者相结合的方式[3-5]。EST技术成熟、应用广泛，对于大结石可先行网篮拉碎，但因其破坏乳头括约肌功能导致穿孔等并发症的报道不胜枚举。自Ersoz等[6]2003年首次报道后，十二指肠乳头括约肌切开后球囊扩张(endoscopic sphincterotomy plus balloon dilation,ESBD)广泛应用于治疗巨大胆管结石。该术式具有一定优势，但仍有相关报道[7-8]指出ESBD与EST并发出血、胆管炎等发生率相似，甚至ESBD有更高的胰腺炎发生率。因此，本研究应用Meta分析的方法，比较ESBD和EST两种手术方式处理巨大胆总管结石的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 以检索词“endoscopic sphincterotomy” and “balloon dilation” and“choledocholithiasis” or “common bile duct stone”检索Pubmed、Cochrane Central、Embase等外文数据库；以检索词“内镜下括约肌切开”、“球囊扩张”、“胆总管结石”检索中国知网、万方等中文数据库，检索截止日期为2019年7月8日。同时进行文献追溯以扩大检索范围，包括杂志公开发表的学术论文、学位论文和大会摘要及未出版发行的数据等。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)文献研究方法均为随机对照试验(RCT)研究，均为比较ESBD和EST在巨大胆总管结石(结石直径≥10 mm)中的治疗效果和安全性；(2)所有纳入文献均有全文可供数据提取；(3)试验均记录了胆结石的直径、数量、取石方法。(4)如果是相同的病例人群在不同杂志发表，只纳入其中最近或最完整的报道，防止提取重复的数据资料。排除标准：(1)个案报道；(2)回顾Meta分析(比较 ESBD vs EPBD 或 EST vs EPBD)、重复论文、综述。

1.3 文献质量评价 检索的所有文献均采用Cochrane风险偏倚评估方法，评估包括以下几个方面：(1)随机分配方案和分配隐藏的方法；(2)研究对象和研究人员的盲法；(3)结果评估者的盲法；(4)实施偏倚；(5)失访；(6)其他偏倚。

1.4 主要评价指标 有效性主要包括总取石率、结石一次清除率、机械碎石率和手术时间；安全性指术后并发症的发生率，包括内镜后胰腺炎、出血、穿孔、胆管炎等。

1.5 统计学方法 采用 RevMan5.3软件进行分析。计量资料采用均数差(MD)表示，计数资料采用比值比(OR)表示。如果检验结果未出现统计学异质性(P>0.1或I2≤50%)，对统计数据采用固定效应模型来进行合并分析。如果两研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行分析(P≤0.1或I2>50%)。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到660篇相关文献，其中包括352篇外文文献和308篇中文文献。经过阅读文献标题、摘要及全文后，根据纳入及排除标准，最后筛选出13个RCT[7,9-20](表1)。得到ESBD组总体样本973例，单纯EST组总体样本953例。详细检索流程见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入研究的质量评价 根据Cochrane风险评估手册，仅1篇为高质量，1篇为低质量，其他均为中高质量(图2)。

图2 13个随机对照研究的偏倚

表1 13个RCT研究的一般资料

注：1)平均值；2)结石数量>1的百分比；3)结石最大直径；4)结石数量≥3的百分比。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性分析 12项RCT[7,9-10,12-20]研究了总取石率，共纳入1926例，ESBD组973例，EST组953例，各研究间不存在明显异质性(I2=0，P>0.1)，采用固定效应模型，结果显示ESBD组总取石率高于EST组[OR=1.53，95%可信区间(95%CI)：1.03～2.29，P=0.04](图3)。

9项RCT[7,10,12-16,19-20]研究了一次取石率，共纳入1488例，ESBD组754例，EST组734例，各研究间存在异质性(I2=63%，P<0.1)，采用随机效应模型，结果显示ESBD组一次取石率高于EST组(OR=1.77，95%CI：1.06～2.93，P=0.03)(图4)。

进一步亚组分析，探讨结石直径在两种方法下对结石清除率的影响，共2项RCT[13-14]研究了结石直径≥10 mm的结石清除率，各研究间不存在明显异质性(I2=0，P>0.1)，采用固定效应模型，结果显示两组差异无统计学意义(OR=2.25，95%CI：0.90～5.63，P=0.08)；7项RCT[7,10,12-13,16,19-20]研究了结石直径≥15 mm的结石清除率，各研究间不存在明显异质性(I2=0，P>0.1)，采用固定效应模型，结果显示两组差异无统计学意义(OR=1.19，95%CI：0.70～2.03，P=0.52)；1项RCT报道了结石直径≥20 mm的结石清除率，结果显示差异无统计学意义(OR=1.50，95%CI：0.16～14.42，P=0.73)(图5～7)。

9项RCT[7,10-11,13-14,16,18-20]研究了机械碎石率，共纳入1555例，ESBD组776例，EST组779例，各研究间存在异质性(I2=64%，P<0.1)，采用随机效应模型，结果显示ESBD组较少使用机械碎石(OR=0.40，95%CI：0.25～0.63，P<0.000 1)(图8)。

图3 两组总取石率的Meta分析

图4 两组一次取石率的Meta分析

图5 两组结石直径≥10 mm取石率的Meta分析

图6 两组结石直径≥15 mm取石率的Meta分析

图7 两组结石直径≥20 mm取石率的Meta分析

图8 两组机械碎石率的Meta分析

2.3.2 安全性分析 在巨大胆总管结石的处理中，安全性主要表现在早期并发症(内镜后胰腺炎、出血、胆管炎、穿孔)以及手术时间。

11项RCT[7,9-14,16-18,20]研究了早期并发症，共纳入1857例，ESBD组948例，EST组909例，各研究间不存在明显异质性(I2=0，P>0.1)，采用固定效应模型，结果显示ESBD组的早期并发症发生率低于EST组(OR=0.59，95%CI：0.42～0.84，P=0.003)(图9)。

图9 两组早期并发症的Meta分析

进一步比较了各个并发症在ESBD组和EST组中的发生率。ESBD组比EST组更少并发出血、胆管炎(P值均<0.05)；两组的内镜后胰腺炎、穿孔发生率差异无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

共6项研究[7,13-14,16,18-19]进行了手术时间的分析，共纳入999例，ESBD组495例，EST组504例，各研究间存在异质性(I2=97%，P<0.1)，采用随机效应模型，结果显示ESBD组的手术时间要短于EST组(MD=-8.89,95%CI:-17.56～-0.22，P=0.04)(图10)。

3 讨论

通过Meta分析对ESBD、EST治疗巨大胆管结石的有效性及安全性进行了评价。在此之前，已经有学者[8,21-24]进行过此类Meta分析，大部分结论是ESBD和EST具有相似的结石清除率。但本研究结果显示ESBD组比EST组能更有效地去除结石，提高首次完全取石的效率，减少机械碎石的使用率。其原因在于ESBD不仅了扩大胆管开口，而且球囊扩张整个胆总管下段，使网篮的插入和取石变得容易[25]。

表2 并发症发生率亚组分析

图10两组手术时间的Meta分析

本研究同时进行了两种方法并发症的比较。结果显示，ESBD组早期并发症的发生率低于EST组。这与前期已发表的Meta分析[21,24]结果不一致。因此，进一步对4种并发症：内镜后胰腺炎、出血、胆管炎、穿孔进行了亚组分析。大多数亚洲地区的研究人员报告指出内镜下球囊扩张与胰腺炎的风险没有直接关系，这与本研究结果一致。然而，在西方的一些研究中，内镜后胰腺炎的发生率在ESBD组偏高[26]。笔者考虑，ESBD组较EST组取石容易，且多为乳头括约肌小切开，对乳头肌功能的破坏小，扩张后的胆道可充分引流胆汁，降低胰腺炎的发生率；同时种族差异可能也是原因之一。ESBD组的出血率要明显低于EST组，但穿孔在二者中的发生率相似，此结果与一些已发表的Meta分析[8,22-23]结果一致。众所周知，ESBD可能会造成切开的乳头肌撕裂和乳头水肿，但球囊扩张后压迫胆道可减少出血，而且相比EST乳头肌大切开，ESBD减少电凝损伤[27-28]。对于解剖结构异常患者(Billroth Ⅱ胃大切后或乳头周围憩室)，ESBD操作更简单，损伤更小。理论上讲，球囊扩张增加穿孔的风险，但由于穿孔发生率低，纳入样本少，还需要大样本的研究支持。本研究结果显示，胆管炎发生率在ESBD组中更低，这与近期公开发表的一篇Meta分析[22]结果不相符，综合考虑原因：ESBD在乳头括约肌小切开后可引导球囊向胆管一侧扩张，且留有大部分乳头括约肌的功能，降低胆汁反流，进而减少胆管炎的发生。

最后比较了两种内镜方式的操作时间，结果显示ESBD组所需时间明显短于EST组。由于取石容易，并发症少，对应操作时间和X线透射时间均较少。

在本次研究中未分析但非常重要的问题是十二指肠乳头处切口长度、球囊扩张直径和球囊扩张的膨胀持续时间。因为几乎所有试验中都未对上述问题进行详细描述，无法得到准确数据来进行亚组分析。在2018年日本的指南[29]中，多数专家认为应避免EST大切开。在前瞻性研究[16-17,20,30-32]中，还没有具体的评估标准来决定球囊的大小，在大多数已发表的研究中，胆总管的远端直径被用作选择球囊大小的标准。2019年欧洲指南[33]建议球囊扩张不宜维持过长时间，持续时间应该是从球囊腰部消失算起的30～60 s。

综上，治疗巨大胆总管结石中，ESBD较EST更占优势，特别是在凝血功能障碍患者、术前并发胰腺炎、解剖结构异常的患者。但《中国经内镜逆行胰胆管造影术指南(2018版)》[34]中提出应谨慎使用内镜下球囊扩张术，因其临床应用的时间较短，严重并发症的报道相对有限。并且，不可避免的，ESBD手术成本也更高。本研究仍然具有一定的局限性，还需纳入多中心、大样本的RCT，进行更详尽的设计和分析，以明确ESBD的优势。