经颈静脉肝内门体分流术治疗慢加急性肝衰竭患者肝硬化急性失代偿的效果及安全性分析

郭 帅， 韩国宏

空军军医大学西京消化病医院 消化介入科， 西安 710032

2013年发表在Gastroenterology上的基于多中心前瞻性大样本的标志性研究[1-2]对慢加急性肝衰竭(ACLF)进行了明确定义。其被认为是一类在急性肝硬化失代偿基础上出现的多器官功能衰竭并伴有短期高病死率的一类综合征[3]。患者一旦达到诊断标准，其28 d和90 d死亡风险分别高达33%和51%[4]，严重危害患者预后。2018年欧洲肝病学会肝硬化失代偿指南[5]中提出，对于ACLF患者应尽早进行诱因干预。而门静脉高压引发的一系列肝硬化失代偿事件被认为是ACLF发生发展的重要诱因[6]。因此积极有效的治疗患者急性失代偿事件可能是控制ACLF疾病进展的重要手段[6-8]。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)已被证实是降低门静脉高压，控制肝硬化急性失代偿事件安全而有效的治疗手段[7]。研究[8-9]证实TIPS术后一系列炎症因子下降，而这些炎症因子被证实是影响ACLF患者生存的独立预测因素。既往研究[10]也证实，对于相对高危的肝硬化患者，早期TIPS可有效改善生存。这种积极作用可能与TIPS阻止疾病向ACLF进展有关，然而，目前尚未有关于TIPS在已经发生ACLF患者中应用价值的相关报道。

本研究回顾性筛选了本中心经TIPS治疗的ACLF患者。在内科治疗的ACLF患者中通过计算倾向性评分的方法按照1∶1的比例与TIPS治疗的患者进行匹配，以探究TIPS在由急性失代偿事件诱发的ACLF应用中的安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2008年6月-2017年12月在本院进行TIPS治疗的ACLF患者。纳入标准：(1)年龄≥18岁； (2)伴有肝硬化急性失代偿事件，如消化道静脉曲张出血、腹水入院并接受TIPS治疗； (3)根据CLIF-SOFA标准在患者入院时或入院后28 d内诊断为ACLF； (4)完整的临床实验室资料。排除标准： (1)年龄<18岁； (2)妊娠期患者；(5)米兰标准诊断为肝细胞癌或者其他恶性肿瘤者； (6)接受肝移植治疗者； (7)伴有其他与肝脏疾病无关的严重合并症者。共纳入35例接受TIPS治疗的患者，使用倾向性评分匹配的方式1∶1纳入内科治疗组患者35例。本研究方案经由空军军医大学第一附属医院药物临床试验伦理委员会审批(批号：KY20160107-7)，患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 根据CLIF-SOFA标准，出现2个或2个以上器官功能衰竭，或单一的肾衰竭，或单一的肝、循环、凝血、呼吸衰竭伴脑功能不全(肝性脑病Ⅰ级和Ⅱ级)和(或)肾功能不全(肌酐1.5～1.9 mg/dl)，以及脑衰竭合并肾功能不全即诊断为ACLF(肝衰竭：胆红素≥12 mg/dl，肾衰竭：肌酐≥2 mg/dl，脑衰竭：Ⅲ～Ⅳ肝性脑病，循环衰竭：使用血管活性药物，凝血衰竭：INR≥2.5，呼吸衰竭：PaO2/FiO2≤200或SpO2/FiO2≤214)。

1.3 治疗方法、观察终点和随访 所有患者的治疗包括：休息、血浆输入、器官支持治疗、肠道灌洗及有明显的感染者进行抗生素治疗；发现HBV复制阳性时进行核酸类似物的抗病毒药物治疗，内科治疗除上述一般治疗外，对静脉曲张出血的患者采用非选择性β受体阻滞剂(NSBB)药物+内镜套扎的一线治疗，腹水患者采用抽腹水+补充白蛋白的一线治疗。是否选择进行TIPS支架植入基于医疗中心以及临床医生的治疗策略。

本研究的主要观察终点是患者28 d及180 d的病死率。次要观察终点包括患者短期疾病临床进展与转归(从确诊到确诊后28 d内、肝移植前、死亡或出院前最后1次有效评估所发生的病情变化，病情好转：ACLF等级由3级转为2级或1级，由2级转为1级；痊愈：由ACLF 3级、2级、1级转为无ACLF；病情无变化：ACLF前后等级无改变； 病情恶化：由ACLF 1级转为2级或3级，或者由ACLF 2级转为3级)；术后随访期间内显性肝性脑病(依据West-Haven标准及分级[11])的发生；随访期间内再出血发生率；随访期间内腹水再发或腹水加重。

2 结果

2.1 一般资料 两组患者中器官衰竭类型均主要为肾衰竭(TIPS组：18例；内科治疗组：21例)，其次为凝血衰竭(TIPS组：10例；内科治疗组：10例)。患者基线资料见表1，内科治疗组的总胆红素和Child-Pugh评分均高于TIPS组(P值均<0.05)，余临床及实验室指标差异均无统计学意义(P值均>0.05)。所有患者均手术成功，中位随访时间为161 d，随访期间无患者失访。

2.2 两组患者短期临床转归 TIPS组中病情好转的患者共20例(57.1%)，病情稳定或恶化者15例(42.9%)；内科治疗组中，病情好转者11例(31.4%)，病情恶化或稳定者24例(68.6%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.69，P=0.03)。使用二分类logistic回归模型评估年龄、性别、治疗方式对患者病情是否改善的影响，最终得到logistic模型具有统计学意义(χ2=8.78，P=0.03)，模型调整了性别、年龄后，相对于内科治疗，TIPS治疗更有利于患者病情的改善(比值比=3.02, 95%可信区间: 0.12～0.91，P=0.03)。

2.3 生存及预后因素分析 TIPS组患者28 d、180 d病死率分别为22.9%、42.9%。死亡原因为：多器官功能衰竭9例，显性肝性脑病5例，败血症1例。内科治疗组患者28 d、180 d病死率分别为17.1%、68.6%。死亡原因为：多器官功能衰竭16例，肝衰竭3例，显性肝性脑病5例。两组患者28 d生存率差异无统计学意义(22.9% vs 17.1%，χ2=0.36，P=0.55)。TIPS组患者的180 d生存率明显高于内科治疗组(χ2=3.92，P=0.048)(图1)。Cox单因素分析显示：治疗方式、血清总胆红素、Child-Pugh评分、AST是患者180 d生存的危险因素(P值均<0.05)(表2)。将此4项纳入Cox多因素分析(其中男性=1，女性=0；TIPS治疗=1,内科治疗=0 )，发现血清总胆红素是影响患者预后的独立危险因素(风险比=1.04， 95%可信区间: 1.01～1.07，P=0.006)。

图1 TIPS组与内科治疗组180 d累积生存率

表2 Cox单因素分析

表1 TIPS组与内科治疗组基线特征比较

2.4 不良事件发生率 使用竞争风险模型分析发现，随访期间内患者肝性脑病的累积发生率在两组中差异无统计学意义(TIPS组vs 内科治疗组：25.7% vs 20.0%，χ2=0.43，P=0.51)(图2)。

图2 TIPS组与内科治疗组180 d 内肝性脑病累积发生率

3 讨论

本研究首次证实了TIPS治疗ACLF患者肝硬化失代偿事件是安全的选择，并在短期内使更多患者病情得到改善甚至完全缓解，有效改善患者180 d的生存。这种积极作用可能与TIPS能直接有效地改善门静脉系统血流动力学状态有关。TIPS不仅更好地控制了失代偿事件发生发展，同时也改善了系统炎症反应，从而阻止疾病进展，使患者生存改善。

门静脉高压在ACLF的发生发展中发挥着核心作用。Kumar等[12]证实相比单纯肝硬化失代偿，ACLF患者存在更高的门静脉压力。较高的门静脉压力梯度是ACLF的独立危险因素[13]。TIPS对门静脉压力梯度的改善一方面可提高有效血容量以及肝外多器官的血流灌注，对器官功能的恢复产生积极的作用[12]；另一方面，降低门静脉压力，减轻肠道淤血，对肠道屏障功能的恢复有积极的作用，从而降低菌群移位以及系统炎症反应[14-15]。而系统炎症反应是ACLF发生和发展过程中最重要的诱因[16]， 这种积极的影响已被多种研究证实，一系列炎症因子如C-X-C 配体等在TIPS术后降低[8-9,17]。此外，有效降低门静脉压力也能使出血、腹水等失代偿事件得到更好的控制。据CANONIC 研究[5]报道，ACLF发生在肝硬化急性失代偿的基础上，约40%伴发于首次肝硬化急性失代偿事件，其发生发展与肝硬化急性失代偿事件有密切的关系。因此，在尚无ACLF特效治疗手段情况下，积极有效的控制患者急性失代偿事件使被认为是ACLF的重要治疗手段[18]。Maiwall等[19]研究证实，在使用SX-Ella支架有效控制急性静脉曲张出血后，ACLF患者的生存情况得到明显改善。TIPS可有效降低门静脉压力，控制肝硬化急性失代偿事件，改善系统炎症反应，然而可能会增加肝性脑病以及肝衰竭风险，因此TIPS在此类患者中的应用价值尚不明确。

既往一些研究报道了TIPS在ACLF患者中的应用，Guevara等[20]报道了由CLIF-SOFA的定义诊断为ACLF 的7例患者，TIPS术后7 d和30 d，患者肌酐水平随门静脉压力下降明显下降，1个月后，5例(71.4%)ACLF患者完全缓解，同时，术后不良事件如显性肝性脑病的发生率并未明显升高。与其相似，本研究中也观察到接受TIPS治疗后患者器官功能得到恢复，ACLF病情得到改善，然而，此研究发表时，尚未对ACLF进行明确定义，因此纳入患者器官衰竭类型单一，主要为肾衰竭，而TIPS对肾功能改善效果显著，所以此研究中患者病情改善率较高。此外，本研究中也发现TIPS并未显著提高肝性脑病的发生率，提示TIPS在此类患者中是安全的治疗选择。由于此研究病例数较少，缺乏长期生存数据，且未设置内科治疗对照，因此TIPS在ACLF中的安全性及有效性需要进一步研究。本研究回顾性纳入35例既往接受TIPS治疗的伴有肝硬化急性失代偿事件的ACLF患者，并通过计算倾向性评分的方法与接受内科治疗的患者进行1∶1匹配，发现TIPS对改善患者病情以及患者长期(180 d)生存有积极作用，同时并未增加显性肝性脑病的发生率。

Mookerjee等[21]对319例ACLF患者研究发现，相比未接受NSBB的ACLF患者，接受NSBB治疗后有更多患者病情得到改善，短期(28 d)生存提高，这种积极作用可能与NSBB药物降低门静脉压力有关。本研究得到相似的结论，进一步明确了门静脉高压在ACLF发生和进展中的作用，有效降低门静脉压力是提高ACLF患者生存的关键。在接受NSBB药物的患者中，并未观察到长期(180 d)的生存获益[21]，与此结论相反，本研究中TIPS有效改善ACLF 患者180 d生存，但在28 d生存中两组无显著差别，这可能与两组中28 d内发生事件数相对较少有关，提示TIPS提高ACLF患者生存与TIPS长期有效的控制再出血以及腹水再发或加重有关。此外，不同于NSBB治疗组患者白细胞水平明显下降[21]，本研究中，在TIPS治疗前后以及TIPS组与内科治疗组之间，均未观察到白细胞水平的差异，这是因为本研究中患者白细胞基线并未明显升高，因此，TIPS对患者系统性炎症反应的影响需要采用更加灵敏的指标进一步研究。

本研究存在一些局限。首先由于本研究为单中心研究，且ACLF患者资料有限，所以在患者选择上存在固有的偏倚，因此尚需进一步大数据、前瞻性的试验进行验证；其次，由于ACLF患者表现出多种临床特征，这些临床特征都可能对患者的生存有一定影响，但这些影响尚未明确[22-23]；最后，ACLF患者是一个高度异质性的人群，TIPS的最适人群选择需要进一步研究。

总之，本研究表明对于伴有急性失代偿事件的ACLF患者，TIPS可能是一种安全有效的治疗选择。其应用可能改善患者病情、提高患者生存，但并未提高患者肝性脑病的发生率。