5-氟尿嘧啶-二氧化硅载药微粒制备条件的研究

邢军 朱元峰 赵启成 王景昌 詹世平（大连大学环境与化学工程学院，辽宁 大连 116622）

近年来，随着科学技术的飞速发展，人们获得了越来越舒适的生活条件，但是与此同时也产生了很严重的环境污染和由此引发的人类自身的身体疾病，例如癌症，如何遏制癌症已成为了一个非常有前景的研究方向。

癌症的治疗方法大概分为手术治疗，化学治疗，放射线治疗。顾名思义，手术治疗就是通过在医院的手术操作，通过用医学仪器直接把癌细胞从人体里分离出去，不过这种方式风险大，费用高，病人需要很久的恢复时间，虽说去除了癌症细胞但是不一定完全去除，又存在转移的风险。放射治疗是让病人暴露在各种的物理粒子射线下，让癌细胞在受到辐射产生能量的作用下杀死癌细胞，弊端是人体的正常的细胞在受到这种能量的作用下也会受损或者死亡，破坏人体正常的生理代谢，免疫能力下降。化学治疗是使用化学药品来达到治疗的目的，在服用药物之后，药会在人体内释放，借助于血液的循环，药物分子会达到人体的每一个角落，虽说这种方式并不是很精确的治疗癌细胞所在的病理区域，但是的确是目前治疗癌症的主要治疗方式，对人体的副作用也是三种里最低的一种。

传统的化学药物疗法存在诸多的弊端，例如：在人体内存在时间过长，没有良好的靶向效果，释放的速度过快等。这一系列问题使人们迫切地需要一种更新颖的化学药物疗法。科学家发现药物的尺寸达到纳米级别的时候，可以带来一些特殊的性质如定向功能、快速扩散等等，这些性质就可以用来治疗人的病症。因此由纳米材料包裹的纳米尺寸的抗癌药物微胶囊备受关注。

微胶囊通过改变包含药物的颗粒尺寸和自身密封结构的渗透性，来形成一个隔绝外部环境的囊状结构。它既具备尺寸微小、内部容积大以及自身的渗透性可控的优点，也有因囊状壁材的保护，使内部药物的药效不受外部环境干扰的特性。在受到一定刺激的情况下，微胶囊可以调节自身的渗透率以便人体指定部位将药物缓慢地释放出来，并且在释放完成后胶囊壁材可以被降解为小分子被排出体外，对人体健康没有较大的危害[1,2]。

1 微胶囊的壁材和药物介绍

二氧化硅作为硅酸盐矿物大量分布在地壳中，也分布在植物、谷物和水果中。硅元素也广泛存在于人体中，在人体的骨骼、血管、心脏、肌肉、皮肤、头发、韧带、软骨和指甲中均含有硅，也是人体生长的必备元素。二氧化硅因其来源广泛，无毒和化学性质稳定成为一种新型的生物医用材料。二氧化硅是一种非常稳定的化学物质，其中的氧元素和硅元素是自然界里含量较多元素，二氧化硅广泛分布在自然界中，和其它矿物质一起组成了岩石，其结构如图1 所示。每4 个的氧原子通过共价键键合到硅原子上，与硅原子的化合价吻合。如果每个氧原子都是两个多面体的组成部分，则与氧的化合价也能吻合，这样就构成了规则的晶体结构。二氧化硅既不溶于水，也不溶于酸，但是可以与氢氟酸及热浓磷酸反应，还能和熔融状态的碱类起反应。

图1 二氧化硅结构

天然的二氧化硅分为结晶态与无定形。结晶态的代表是石英、鳞石英和方石英。纯净的石英为无色的晶体，体积大且透明棱柱状的石英被称为水晶。如果它带有微量杂质，就会让水晶带有不同的颜色，比如有紫水晶，茶晶等。无定形的代表是硅藻土，它是低等类属于水生植物里面硅藻的遗体，通常呈现为白色的固体或者粉末状，带有多孔结构，质量十分的轻巧。同时，硅藻土还是一种质地很软的固体，吸附能力很强。二氧化硅的用途广泛，主要应用在制造玻璃，硅胶，瓷器，水泥等方面。纳米级别的二氧化具有良好的表面易修饰性和生物相容性等众多特征，被广泛运用于显影成像、靶向传递、药物协同治疗等领域。

5-氟尿嘧啶是一种尿嘧啶的同系物，是一个拥有氟原子取代基的尿嘧啶。它的化学结构式如图2所示。尿嘧啶的作用机理为在被癌细胞吸收以后，在癌细胞内可以干扰DNA 的合成，从而影响RNA 的生成，最终会阻止蛋白质的产生，会对癌细胞内的一些生理进程造成破坏的影响，最后使得癌症细胞得不到充分的营养物质而死亡。被注射入人体以后，5-氟尿嘧啶的作用时间为22个小时，它存在人的组织液之中，并经过癌细胞的识别后进入细胞内发挥功效。只有少部分不被人体所吸收，被人体排出体外。此外，5-氟尿嘧啶也有严重的副作用，即在服用以后会出现恶心、呕吐和食欲不振等症状，严重的可在患者注射部位引起静脉或动脉处的炎症。

图5 五氟尿嘧啶结构

2 载药微胶囊的制备方法

2.1 反相乳液合成

反相乳液合成的体系主要包括以下几种:水溶性单体，引发剂，水包油型乳化剂，有机溶剂等。该体系具有很高的反应速率和较高的分子产量。反相乳液合成为溶液里的溶剂分子提供了一个稳定的反应环境，可以让单体本身最终合成为粉状或者乳状结构的产物。它所提供的反应环境对于合成单体来说十分的温和，有效地避免了不符合人们期望的副反应出现，并且可以得到目标产物。目前来说，通过这种合成方式得到的最终产品通常用于增稠剂，吸水性聚合物，以及生物医药的领域。但是这种合成方式也有不足之处，主要在于它的不稳定性，需要在溶液中沉淀产物，并且还需要回收溶剂，操作复杂，生产成本昂贵。为了克服不足，再此基础上提出了反向微乳液合成的改进方法。

2.2 反向微乳液合成

反向微乳液合成是一种用来合成小尺寸颗粒的合成方式。它同样是由水溶单体，油相介质，乳化剂，引发剂组成。它能够使单体最终存在于尺寸很小的颗粒胶束里，形成胶乳。这样的体系既有良好的透明性还具有非常稳定的热力学性质、两者互不相容等优点。近期来，研究者对这种体系的形成进行了深入的研究，了解该体系的适用范围。该体系一般应用于光化学反应、由光引发的合成反应、药物颗粒的微胶囊化方面，通过利用该体系还能使制备的材料尺寸到纳米级别。反向微乳液合成具有两个明显的特点：第一个特点是它的颗粒尺寸很小，达到了10-100nm，处于一种透明的、稳定的状态；另外一个特征是它的溶液连续性，即当溶液体系的水油相比例连续变化，它依旧可以保持良好的稳定性，只不过当水相多的时候是正向乳液合成，当油相多的时候是反向乳液合成[3]。

3 验步骤及结果分析

3.1 实验步骤

将一定量的环己烷，正己醇和曲拉通-100 混合，制得油相溶液；将一定量的水与五氟尿嘧啶溶解混合后的水相溶液，再与油相溶液混合；混合液在充分搅拌后，加入一定量的正硅酸乙酯和氨水溶液后开始反应；反应一定时间后，向溶液中加入无水乙醇形成了悬浮液，离心分离和干燥后，得到二氧化硅载五氟尿嘧啶纳米微粒。

3.2 实验结果分析

为了探究水油相浓度和活性剂用量对产物产率和包封率的影响，进行了正交实验，选择了三个影响因素进行研究，分别是油水比、水相浓度和反应时间。根据正交实验结果，确定每个因素对产率的影响程度，并确定最佳工艺参数。

对实验步骤进行分析，设计了3因素3水平的正交实验，探究了三个因素共同作用时对产物产量的影响。实验结果如表1所示，可以看出，微球最佳的制备条件为：油相浓度1 mg/mL，水相浓度4 mg/mL和反应时间24 h。

表1 正交实验结果及极差分析

4 结语

采用反向乳液合成的二氧化硅载药微胶囊具有合成简单，可控性强和工艺条件温和等特性，在药物递送传递系统具有广泛的应用前景。二氧化硅载药微胶囊可以通过两种途径合成：（1）在预合成的二氧化硅中包封需要递送的药物；（2）二氧化硅纳米粒子的形成与包封药物同时进行，可在较温度下，通过反向微乳液合成获得二氧化硅纳米颗粒，同时包封温度敏感的药物、肽、蛋白质，以及细胞。二氧化硅纳米颗粒的孔隙率可以根据需要的载药量和释放速率而可控定制，并可获得具有大表面积和孔体积的载体材料，表现出高药物负载能力的优势。二氧化硅表面残留的硅烷醇基团还可以根据需求进行功能化，制备靶向智能化的载药微球。实验研究了油水比、水相浓度和反应时间对二氧化硅载5-氟尿嘧啶微粒收率的影响，获得最佳的制备条件为：油相浓度1 mg/mL，水相浓度3 mg/mL 和反应时间24 h。