哮喘方联合噻托溴铵治疗发作期激素抵抗性哮喘(SRA)的临床疗效观察

王连忠，郑 心

（1.山东中医药大学第二附属医院，山东 济南 250001；2.山东中医药大学，山东 济南 250355）

支气管哮喘严重影响人们健康和生活质量,给家庭和社会带来沉重的负担，到2015年，全球用于控制哮喘的经济负担已经达到30%[1]。虽然大多数哮喘可以用吸入性激素联合长效或短效β2受体激动剂得到一定的控制。但仍有部分患者对激素治疗效果差，增大吸入激素或口服激素用量，症状改善仍不够理想，而副作用却明显增加。即“糖皮质激素抵抗性哮喘(SRA)”。虽然这部分患者所占比例比较小,但其治疗花费却占所有哮喘患者花费的50%。SRA哮喘的病理机制复杂，大量研究认为转录因子核因子-κB（NF-κB）和活化蛋白-1（AP-1），是炎症基因转录过程中的调控因子，在哮喘发病机制中具有核心作用。同时SRA哮喘发生机制中Th1/Th2细胞因子基因表达的调节异常起关键作用,Th2细胞产生的IL-10基因能诱导产生抗炎因子，减轻气道炎症。2015年2月～2018年11月我们采用哮喘方联合噻托溴铵治疗发作期激素抵抗性哮喘(SRA)取得了明显的治疗效果，现介绍如下。

1 资 料

1.1 诊断标准

中医标准根据国家中医药管理局1994年发布的《中医病证诊断疗效标准》，西医标准根据 2016年中华医学会哮喘学组《支气管哮喘防治指南》标准。激素抵抗型哮喘（SRA）的诊断尚无统一的标准，通常将激素抵性哮喘定义为：在连续口服激素(强的松40 mg/d) po 14 d后测定FEV1.0提高＜15%的哮喘患者。

1.2 纳入及排除标准

（1）符合中西医诊断标准，程度属轻、中度的哮喘。且年龄在15-60岁的患者。（2）排除发病后已使用过治疗本病相关药物者；或合并其他肺部宿疾，或合并心脑肝肾和造血系统等严重原发疾病者；晚期危重患者或精神病患者；妊娠或哺乳期妇女或准备妊娠者；对中药成份有过敏史的患者。

1.3 一般资料

63例患者来自山东中医药大学第二附属医院2015年2月～2017年11月的门诊及住院病人，且符合前述标准。采用随机数字表法分为哮喘方+噻托溴铵组21例、哮喘方组21例、噻托溴铵组21例。其中哮喘方+噻托溴铵组男11例，女10例，最大年龄57岁，最小17岁，平均（36.65±12.1）岁。轻度8例，中度13例。辨证寒哮12例，热哮9例；哮喘方组男10例，女11例，最大年龄59岁，最小16岁，平均（35.80±13.9）岁。轻度9例，中度12例。辨证寒哮10例，热哮11例；噻托溴铵组男10例，女11例，最大年龄58岁，最小15岁，平均（36.05±11.7）岁。轻度11例，中度10例。辨证寒哮9例，热哮12例。经统计学分析，三组间性别、年龄、病情严重程度、辩证分型等一般资料，均无显著性差异（P＞0.05）。

2 方 法

2.1 治疗方案

哮喘方+噻托溴铵组、哮喘方组、噻托溴铵组三组患者首先进行以下治疗：孟鲁司特片（生产厂家：鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20083372）10 mg po qn×6天，酮替芬片1mg po bid×10天，阿奇霉素0.5 g静脉滴注治疗5天。同时三组分别进行：

（1）哮喘方+噻托溴铵组：寒哮患者给予哮喘方1号，热哮患者给予哮喘方2号，连服15天。加用噻托溴铵吸入粉雾剂（生产厂家Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注册证号H20140933）18ug吸入qd ×15天。

（2）哮喘方组：寒哮患者给予哮喘方1号，热哮患者给予哮喘方2号。连服15天。

（3）噻托溴铵组：噻托溴铵吸入粉雾剂18 ug吸入qd×15天。

2.2 药物组成

哮喘方1号组成：炙麻黄6 g，桂枝6 g，射干12 g，白芍18 g，冬花9 g，细辛6 g，紫苑9 g，炒地龙15 g等。

哮喘方2号组成：炙麻黄6 g，炙杷叶15 g，炒杏仁12 g，前胡12 g，浙贝15 g，鱼腥草18 g，白果12 g，生石膏18 g等。

以上中药均选用广州一方制药有限公司生产的免煎颗粒，日一剂，开水100 ml冲泡，早晚分服。

2.3 检测指标及方法

在治疗前1天和治疗结束后第1天测定（1）患者的主要症状、体征。（2）肺功能：用力肺活量（FVC）、一秒钟用力呼气容积（FEV1）、最高呼气流量（PEF）。（3）血浆IL-10、AP-1、NF-κB水平。

2.4 疗效评价标准[2]

完全控制：治疗后咳嗽、胸闷、呼吸困难等临床症状完全缓解，肺功能恢复正常。显效：治疗后患者的临床症状基本消失，肺功能指标明显改善。有效：治疗后患者的临床症状、肺功能指标有所好转，每天夜间憋醒次数＜2次，使用急救药物≤2次。无效：治疗前后临床症状、肺功能指标改善不明显，或无明显变化或病情恶化。总有效=完全控制+显效+有效。

3 统计方法

4 结 果

4.1 三组间疗效比较

结果P＜0.05，三组临床疗效有显著性差异，组间比较，P＜0.05，说明三组有效率有显著性差异。见表1。

表1 三组临床疗效的比较

4.2 三组间肺功能治疗前后比较（见表2）

表2 三组肺功能比较（ ±s，n=21）

表2 三组肺功能比较（ ±s，n=21）

注：与同组治疗前比较，※P＜0.05，与哮喘方组、噻托溴铵组治疗后组间比较，▲P＜0.05

组别 时间 FVC（L） FEV1（L） PEF（L/s）哮喘方+噻托溴铵组 治疗前 2.31±0.29 1.81±0.19 4.11±0.38治疗后 2.83±0.25※▲ 2.29±0.21※▲ 4.81±0.37※▲哮喘方组 治疗前 2.36±0.18 1.75±0.21 3.94±0.35治疗后 2.51±0.16※ 2.15±0.20※ 4.35±0.32※噻托溴铵组 治疗前 2.29±0.16 1.73±0.19 4.03±0.39治疗后 2.40±0.15※ 2.09±0.21※ 4.43±0.28※

4.3 三组患者治疗前后血浆IL-10、NF-κB、AP-1水平 的比较（见表3）

表3 三组血浆IL-10、NF-κB、AP-1水平的比较（ ±s，n=21）

表3 三组血浆IL-10、NF-κB、AP-1水平的比较（ ±s，n=21）

注：与同组治疗前比较，※P＜0.05，与哮喘方组、噻托溴铵组治疗后组间比较，▲P＜0.05

组别 时间 IL-10（ng/L） NF-kB(pg/ml） AP-1（pg/ml）哮喘方+噻托溴铵组 治疗前 7.21±2.56 168.38±11.26 81.23±6.50治疗后 13.98±2.01※▲ 54.61±8.43※▲ 49.37±8.32※▲哮喘方组 治疗前 6.83±2.15 166.70±10.99 82.31±4.01治疗后 12.14±2.59※ 67.32±7.61※ 68.59±7.64※噻托溴铵组 治疗前 7.12±2.28 164.92±11.24 64.11±8.25治疗后 9.71±1.93※ 75.30±7.78※ 54.18±6.98※

5 讨 论

中医认为哮喘的发生痰为“宿根”，气道不通,肺气升降失常所致。病机总属“本虚标实”，发作期以标实为主，急则治其标，当攻邪祛痰，降气平喘。哮喘方1号方中炙麻黄解表散寒，宣发肺气。桂枝具有发汗解表，温经化气。两者为君药，可解表散寒，定喘止咳，温阳化饮。细辛、干姜为臣药，温中散寒、祛风止痛。杏仁、款冬花降气平喘,通肺利气；地龙搜风定喘；半夏涤痰化浊；芍药养阴护肝；五味子滋肾敛肺；黄芩、连翘、鱼腥草清化热痰，共为佐药。甘草调和诸药，是为使药。全方温肺平喘、祛风化痰,可使气道通畅，肺气升降有序,咳喘得平。哮喘方2号方中炙麻黄散寒解表，宣发肺气；生石膏清热泻火，除烦止渴，共为君药。杏仁降肺气，平喘咳，与麻黄、石膏协同为臣药。；地龙搜风止痉，清热平喘；炙桑皮、双花、连翘、黄芩清解热毒，泻肺降气；前胡、炙杷叶、苏子降利肺气而平喘咳；白果、射干、鱼腥草清化热痰，止咳平喘诸药共为臣药。使药甘草调和诸药。本方清、宣、降诸法兼备，肺气宣发肃降有序，喘咳自平。

噻托溴铵是一种长效特异选择性抗胆碱能药物，临床多用于慢性阻塞性肺病的维持治疗和预防急性发作。噻托溴铵能够扩张支气管，通过阻断胆碱能神经的兴奋性，抑制炎性因子释放，改善气道的炎性反应，从而减轻支气管收缩反应，同时对胆碱能神经激动剂引起的黏液分泌反应也具有一定调控作用[3]。所以理论上能治疗支气管哮喘，通过舒张支气管，抑制肺泡黏液分泌，减缓气道重塑，从而改善气流受阻情况，使呼气和通气更为流畅[4]。

促炎转录因子NF-κB、AP-1表达增高是导致激素抵抗性哮喘（SRA）发生的重要原因之一[5]。哮喘患者外周血中(NF—KB)的表达增加与激素的反应性呈现一定负相关[6]。AP-l过度激活被认为是发生激素抵抗的机制之一，它是一种Jun和Fos蛋白的异二聚体，被JNK信号通路中等人促炎因子激活，能够与糖皮质激素受体（GR）与激素受体亚单位（GRE）及其他转录因子相互作用，导致在口服大量激素后仍不能使之降低。有研究报道认为Th1细胞产生IFN-r ,主要介导细胞免疫反应；IL-10是Th2分泌的Th2类细胞因子之一，参与体液免疫，能诱导产生抗炎因子，减轻气道炎症。所以IL-10水平的提高有助于缓解气道炎症。

本次临床观察结果：哮喘方联合噻托溴铵治疗激素抵抗性哮喘（SRA），能上调IL-10及下调NF-κB、AP-1的表达水平，缓解气道炎症，调控炎性因子的产生，改善患者的肺通气功能，缓解患者临床症状和体征，为有效控制SRA不断探索新的方法和思路。