纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌并发小肠溃疡伴大出血1例

黄东东 李宁

【摘 要】目前纳武利尤单抗引起的小肠溃疡伴出血尚无文献报道。病史特点：69岁男性，痰中带血1年，支气管镜活检病理为非鳞状细胞癌，纳武利尤单抗联合吉西他滨联合含铂双药化疗治疗，使用纳武利尤单抗4小时后出现消化道大出血，胶囊内镜提示为小肠溃疡伴出血。使用甲泼尼龙注射液40mg/天联合质子泵抑制剂治疗7天后，患者消化道出血好转。纳武利尤单抗有引起小肠溃疡伴出血的风险，使用皮质类固醇激素联合质子泵抑制剂治疗后免疫相关小肠溃疡好转。

【关键词】纳武利尤单抗;非小细胞肺癌;小肠溃疡

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）04-12-023-02

肺癌发病率和死亡率较高的比例，严重威胁人类健康[1]。化疗在中晚期肺鳞癌中有着不可替代的地位。化疗可以杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤抗原的暴露的释放，同时化疗药物可以活化树突状细胞，激活自然杀伤细胞，重塑肿瘤相关巨噬细胞，降低调节性T细胞活性，化疗与免疫联合理论上可以达到较好的抗肿瘤效果。研究显示提示无论PD-L1表达状态，PD-L1抗体联合化疗组较标准化疗组PFS及OS均有获益。但免疫药物，PD-L1抗体如纳武利尤单抗等亦有免疫相关不良反应，如疲劳，免疫相关性肺炎，免疫相关性结肠炎，免疫相关性肝炎，免疫相关胆管炎等。但目前纳武利尤单抗并发的免疫相关的小肠溃疡伴出血尚无文献报道。

病例

患者69岁男性，既往大量吸烟史40余年，40包年。既往高血压病史30年，长期口服硝苯地平缓释10mg每日一次降压治疗，血压控制不良。糖尿病史30余年，未治疗。患者因“痰中带血1年”于2019年4月30日入院。患者1年出现痰中带血，偶呈暗红色血块，偶呈暗红色血丝，患者5天前至当地医院就诊，查胸部增强CT提示：1.右侧中央型肺癌，伴右肺中下叶不张，右肺下叶阻塞性支气管粘液栓;2.慢性支气管炎、肺气肿。当地医院建议住院治疗，患者拒绝。患者1天前至我院就诊，门诊拟“肺占位”收住入院。入院查体：右下肺呼吸减低，右下肺闻及湿罗音，左肺未闻及干湿性 音。入院后我院胸部CT：右肺中央型肺癌伴右肺中下叶不张考虑，右肺门及纵隔淋巴结肿大，心包积液。右侧少量胸腔积液。慢支、肺气肿，肺大泡形成。支气管镜检查：右中间段起始处新生物完全阻塞管腔。支气管镜活检病理：鳞状细胞癌，伴坏死。根据肿瘤第8版国际肺癌TNM分期，该患者为T2N2M0 IIIA期。患者肺通气功能提示重度阻塞性通气功能障碍，FEV1/FVC46.56%，FEV1预计2.91升，FEV1实测值 1.16升，FEV1%39.8%。心胸外科会诊：患者肺功能较差不能耐受肺叶切除术。患者癌组织高通量二代测序检测提示：ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、KRAS、MET、RET、ROS1及PD-L1检测均阴性。治疗：2019-5-14行全麻下支气管镜下右中叶支气管腔内肿瘤清除术，手术顺利。2019-5-17排除禁忌予行化疗，方案为：吉西他滨 1.4g （第1天）、奈达铂 100mg（第1天）联合纳武利尤单抗注射液200mg免疫治疗。患者于化疗联合免疫治疗当天下午出现大量黑便，急性血红蛋白下降降低，于行胃镜检查：胃镜：慢性非萎缩性胃炎伴胆汁反流 贫血胃粘膜相。肠镜：肠粘膜大致正常。胶囊镜：小肠多发溃疡伴出血。治疗上予甲泼尼龙注射液40mg/天联合质子泵抑制剂治疗，在第7天时患者大便转黄，大便隐血检测转为阴性，期间同时予输注红细胞，新鲜冰冻血浆等支持治疗。

讨论

消化道溃疡伴有出血是严重影响患者生命的严重并发症。国内目前尚无有关纳武利尤单抗引起的小肠溃疡的报道，国外有1篇关于纳武利尤单抗诱发的以胃溃疡出血为表现的获得性血友病的报道[2]，该研究认为尽管抗pd-1治疗如何调节此类血液病的自身免疫机制尚不清楚，抗PD-1治疗诱导T细胞广泛活化可能导致自身抗体产生。目前关于纳武利尤单抗引起的免疫相关的不良反应的具体机制尚不十分清楚，有待进一步的研究进一步明确。

纳武利尤单抗调节T细胞活性所导致的免疫激活，活化的T细胞攻击正常胃肠道黏膜，自身抗体的增加，炎症性细胞因子的增加，CTLA-4异位表达引起的炎症反应均可引起胃肠道黏膜的损伤。研究报道纳武利尤单抗引起的胃肠道症状最常见的为腹泻，也有血便的报道，但目前尚无引起小肠溃疡引起出血的病例报道，以及纳武利尤单抗引起小肠溃疡引起出血的具体机制尚待进一步研究。在我院使用纳武利尤单抗的该例患者在使用后仅4小时就出现消化道出血，后经胶囊内镜证实为小肠溃疡引起的消化道出血，该严重不良反应的发生时间快，病情凶险，随时危及患者生命。对此，使用纳武利尤单抗前是否需常规行胃肠镜及小肠胶囊内镜评估患者肠道情况尚需进一步的大样本前瞻性研究证实其是否合理。

研究认为皮质类固醇激素引起消化性溃疡及出血的机制是刺激胃酸分泌过多而引起消化道黏膜损伤。而免疫相关不良不良反应的的处理原则是暂停给药及使用皮质类固醇激素，而免疫相关的肠道溃疡是能否使用皮质类固醇激素尚无定论。本文报道的患者出现消化道出血后，在使用强效质子泵抑制剂的情况下，同時使用甲泼尼龙注射液40mg/天治疗7天后患者消化道出血好转。皮质类固醇激素在免疫相关的胃肠道溃疡的治疗中的有效性及安全性尚待大量研究进一步探索。

参考文献

[1]National Lung Screening Trial Research Team. Lung Cancer Incidence and Mortality with Extended Follow-up in the National Lung Screening Trial[J]J Thorac Oncol， 2019，14（10）：1732-1742. DOI： 10.1016/j.jtho.2019.05.044.

[2]Kato R， Hayashi H， Sano K， et al. Nivolumab-Induced Hemophilia A Presenting as Gastric Ulcer Bleeding in a Patient With NSCLC[J]J Thorac Oncol， 2018，13（12）：e239-239e241. DOI： 10.1016/j.jtho.2018.06.024.