儿童耐药肺结核的CT特征分析

宋敏 方伟军 韩远远 冯惠勇

WHO[1]在《2019年全球结核病报告》中指出，2018年全球新发结核病患者约1000万例，儿童患者占新发患者的11%，略高于2017年儿童新发患者所占比例(10%)；2018年全球约有21.4万例死于耐药结核病(drug-resistant TB，DR-TB)。有研究通过综合全球各项数据、利用耐多药结核病(multi-drugresistant tuberculosis，MDR-TB)风险模型对儿童MDR-TB的发生率进行评估，指出全球每年新增MDR-TB患儿约2.5万～3.2万例，而实际患病例数可能是现有确诊患者的12倍[2]。但相关临床研究显示，如果DR-TB在早期能得到诊断并治疗，治疗成功率能达到78%～90%[3-5 ]。因此，儿童DR-TB的早期诊断是治愈的关键环节，影像学检查、尤其是CT扫描，对儿童耐药肺结核的临床诊断、鉴别诊断、疗效评价及预后评估等都具有较大意义[6-7]。本研究收集了广州市胸科医院经临床及实验室确诊的儿童耐药肺结核患者29例及对药物敏感的儿童肺结核患者87例，分析对比儿童耐药与敏感肺结核的CT表现，旨在探讨儿童耐药肺结核的CT特征，为其早期诊断提供参考。

资料和方法

一、研究对象

1. 对象选择：收集广州市胸科医院2012年1月至2018年12月经实验室确诊的耐药肺结核患儿29例，作为耐药组(简称“DR组”)。采用1∶3病例对照研究，选取同期符合纳入标准的对药物敏感的结核病(drug-sensitive tuberculosis，DS-TB)患儿87例，作为敏感组(简称“DS组”)。匹配原则为同性别、年龄±2岁。

由于年龄<5岁的儿童对结核病的易感性及疾病发展与大龄儿童不同，因此，将两组患儿分为0～岁及5～14岁两个年龄组进行研究。其中：(1)耐药的0～岁年龄组为耐药1组(简称“DR1组”)，共12例，男、女均为6例，年龄中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]为2.17(0.42，4)岁；(2)耐药的5～14岁年龄组为耐药2组(简称“DR2组”)，共17例，男8例，女9例，年龄M(Q1,Q3)为12(11，13)岁；(3)对药物敏感的0～岁年龄组为敏感1组(简称“DS1组”)，共36例，男18例，女18例，年龄M(Q1,Q3)为2.5(1，3)岁；(4)对药物敏感的5～14岁年龄组为敏感2组(简称“DS2组”)，共51例，男24例，女27例，年龄M(Q1,Q3)为12(9，13)岁。

DR1组并发颅内结核7例、脊柱结核2例、腹部结核1例； DS1组并发颅内结核2例、腹部结核2例。DR2组并发颅内结核3例；DS2组并发腹部结核1例、脊柱结核1例。CT表现为支气管狭窄的患儿，均行支气管镜检查，结果均诊断为并发支气管结核。

2. DR组与DS组纳入标准：(1)14岁及以下初诊患儿，HIV阴性且无其他导致免疫力低下的基础性疾病，胸部CT检查资料完整；(2)所有患儿均行痰培养和传统药物敏感性试验(DST)，并进行菌种鉴定，除外非结核分枝杆菌；(3)耐药肺结核患儿均符合儿童耐药结核病的诊断标准[8]；(4)对药物敏感肺结核患儿均为对一线抗结核药物敏感的确诊病例。

二、检查方法

所有患儿均行胸部CT检查，采用Toshiba Aquilion 16排螺旋CT仪。电压120 kV；应用自动调节管电流，范围为30～150 mA；螺距为1；层厚3 mm，层距3 mm；患儿采用仰卧位，扫描范围从肺尖到后肋膈角最低平面。<5岁及不配合的患儿，扫描前给予口服镇静药，浓度为10%的水合氯醛0.5 ml/kg，待其安静入睡后扫描。检查一般采用CT平扫；部分患儿需进行增强扫描检查，则根据其体质量计算对比剂用量(350 mg I/ml，1.5 ml/kg)，用高压注射器肘前静脉推注非离子型对比剂碘佛醇(江苏恒瑞医药股份有限公司)，注射流率2.5～3.0 ml/s，30 s后行增强扫描。 CT扫描结束后，在图像存储与传输系统(PACS)中进行图像后处理。

三、图像分析

由2名高级技术职称的放射科医师对胸部CT扫描图像进行盲法阅片分析，对于阅片结果分析出入较大者进行共同讨论，直至结果一致。

1.病变分布情况：病变集中分布情况按肺部解剖肺段分析；病变分布按右上、中、下肺叶及左上肺叶(不包括舌段)、左上肺叶舌段、左下肺叶进行分析。

2.肺内病灶CT表现：实变(小叶、大叶或段实变)、多发结节样病灶(长径<3 cm、弥漫粟粒样结节状病灶)、树芽征、钙化、条索状影、空洞、肺门及纵隔淋巴结肿大(有或无钙化)、胸膜病变(胸腔积液、胸膜增厚)，以及肺不张、支气管狭窄、支气管扩张情况。患儿淋巴结肿大判断标准为短径≥0.5 cm。

四、统计学处理

用SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料以“率(%)”表示，采用χ2检验进行比较,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、DR组与DS组血行播散性肺结核发生情况

经CT扫描，DR1组发现血行播散性肺结核4例(图1)，占33.33%(4/12)；DS1组发现血行播散性肺结核4例，占11.11%(4/36)。DR2组与DS2组发现血行播散性肺结核分别为1例、5例，分别占5.88%(1/17)、9.80%(5/51)。

二、DR1组与DS1组胸部CT扫描征象比较

DR1组肺内病灶分布范围累及双肺各叶的例数为8例，占66.67%(8/12)，DS1组肺内病灶累及双肺各叶的例数为11例，占30.56%(11/36)，差异有统计学意义(χ2=4.907，P<0.05)。DR1组患儿肺内病灶表现为多发结节状病灶的发生率高于DS1组，而肺实变、胸腔积液、支气管狭窄的发生率均低于DS1组，差异均有统计学意义(P值<0.05)。两组患儿肺内病灶分布范围、病变CT征象的对比分析见表1。典型DR1组患儿胸部CT表现见图2～4，典型DS1组患儿胸部CT表现见图5～7。

三、DR2组与DS2组胸部CT征象比较

DR2组肺内病灶累及双肺各叶的例数为9例，占52.94%(9/17)；DS2组肺内病灶累及双肺各叶的例数为12例，占23.53%(12/51)，差异有统计学意义(χ2=5.167，P=0.023)。DR2组患儿支气管狭窄的发生率高于DS2组，而胸腔积液的发生率低于DS2组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患儿肺内病灶分布范围、CT表现对比分析见表2。典型DR2组胸部CT表现见图8～10。

表1 胸部CT扫描不同表现在0～岁年龄组耐药与敏感肺结核患儿中的分布

注括号外数值为“患儿例数”，括号内数值为“率(%)”

表2 胸部CT扫描不同表现在5～14岁年龄组耐药与敏感肺结核患儿中的分布

注括号外数值为“患儿例数”，括号内数值为“率(%)”

图1 耐药患儿，女，4岁。胸部CT表现为双肺弥漫散在的粟粒状阴影，边缘尚清 图2 耐药患儿，女，3个月。双肺多发结节状病灶，右肺门淋巴结肿大 图3 耐药患儿，男，2岁。右下肺多发结节状病灶(白箭)，双侧胸腔内未见胸腔积液 图4 耐药患儿，女，1.5岁。双肺门及纵隔淋巴结明显肿大，右下肺支气管、右下肺背段支气管及左主支气管均未见狭窄，右下肺背段内散在多发小结节状病灶影 图5 药物敏感患儿，女，6个月。双上肺实变影(黑箭)并左上肺胸膜下结节状病灶(白箭) 图6 药物敏感患儿，女，2.5岁。右中肺支气管狭窄、远端截断(白箭)，右中肺不张，右肺门及纵隔淋巴结肿大并钙化 图7 药物敏感患儿，女，3岁。左下肺背段支气管狭窄(黑箭)，左下肺背段实变并空洞(箭头)，双侧胸腔积液(白箭)，左肺门及纵隔淋巴结肿大 图8 耐药患儿，女，9岁。双肺散在多发腺泡结节(小白箭)，左上肺支气管狭窄，内壁欠光滑，双侧胸腔内未见胸腔积液 图9 耐药患儿，男，13岁。右肺多发结节状病灶并实变影，右肺门增大，隆突下淋巴结向右主支气管内破溃，病变淋巴结内含气(黑箭)，右侧胸腔内见少量胸腔积液(白箭) 图10 耐药患儿，男，13岁。右上肺实变内虫蚀样空洞(黑箭)，右上肺多发树芽征(白箭)

讨 论

由于耐药肺结核与敏感肺结核临床症状与影像学的表现相似，因此诊断依赖于实验室药物敏感性试验结果。但由于儿童肺结核患者菌载量较低，培养阳性率低[9]，从有临床症状到确诊的过程等待时间过长，所以影像学的早期评估和鉴别起着重要作用。

一、儿童DR-TB与敏感肺结核肺内病灶分布情况

本研究结果显示，耐药患儿的双肺各叶受累的发生率高于同年龄组的药物敏感组儿童，这与Chuchottaworn 等[10]研究成人耐药肺结核结果类似，DR-TB更容易导致肺内病灶播散。但笔者认为两者的形成机理不一致，成人DR-TB的双肺各叶受累率高，主要是由于不恰当的治疗导致反复不愈，药物敏感菌进化成耐药菌，治疗难度增加，肺内病灶增多、空洞化导致双肺播散所致[6，10]；而儿童菌载量低，自身无法诱导产生耐药结核分枝杆菌，因而儿童DR-TB主要由耐药的成人结核病患者传染而来[11]，所以儿童DR-TB双肺受累率高，考虑与儿童DR-TB误诊率高，早期诊断困难[12]，病原学获取困难导致的诊治延迟有关系。

二、不同年龄组MDR-TB胸内病灶CT表现特征分析

1. 0～岁年龄组的MDR-TB胸内病灶CT表现特征：基于本研究结果，笔者发现：(1)DR1组肺内多发结节状病灶的发生率较同年龄组敏感患儿高，而肺实变的发生率较低。而Samuel等[13]研究认为，MDR-TB患儿肺内表现以肺实变更为常见。笔者认为这与研究方法不同有关：Samuel等仅仅研究了MDR-TB患儿的X线表现，而没有选用密度分辨率及病灶检出率更高的CT检查；另外，也没有引入药物敏感患儿进行对照研究。一项动物实验表明，耐药结核分枝杆菌致病力一般较正常结核分枝杆菌弱，尤以耐异烟肼(INH)、利福平(REP)的菌株对动物的致病力减弱明显[14]。Chuchottaworn等[10]研究结果显示，与药物敏感的肺结核患者相比，无咳嗽、发热和咯血的MDR-TB患者比例明显更高。另外，结核相关病理研究发现，菌量不多，毒力弱，而人的免疫反应较强的时候，肺内病灶以增生为主，形成结核性肉芽肿结节[15]。加上本研究中耐药患儿得到正确诊治的时间延迟，因此，耐药患儿肺内病灶容易播散而形成多发结节改变。(2)DR1组患儿的胸腔积液发生率明显低于敏感患儿的发生率。这与Samuel等[13]研究结果类似。一些研究认为，儿童结核性胸膜炎发病机制为邻近胸膜的肺内病灶蔓延或肺门纵隔淋巴结内的结核分枝杆菌及其代谢产物经淋巴管逆流进入胸膜腔引起相应的免疫反应所致[15-16 ]。因而，耐药患儿的胸腔积液发生率低，考虑与其肺内病灶以多发结节表现为主、胸膜下病灶少有关系；也可能与小儿免疫发育未成熟、胸膜腔对结核分枝杆菌及其代谢产物的局部免疫反应低有关。(3)DR1组支气管狭窄的发生率低。CT扫描显示支气管狭窄并管壁增厚等表现，如果并发肺内结核灶和(或)肺门及纵隔淋巴结肿大，有助于儿童支气管结核的诊断[17-18]。本研究CT表现为支气管狭窄的患儿经支气管镜检查，结果与上述研究相符，符合支气管结核的诊断。刘芳等[18]及李惠民和赵顺英[19]研究发现，患儿年龄越小越容易并发支气管结核，尤其是<2岁患儿，其发生率可达55%～57.7%；而且，由于儿童肺结核容易并发肺门及纵隔淋巴结肿大，因此，儿童支气管结核以淋巴结瘘型为主。本研究DR1组肺门纵隔淋巴结肿大发生率高，加上初始一线药物临床治疗效果欠佳，理论上其支气管结核发生率应该高于DS1组。但DR1组的支气管狭窄的发生率(16.67%)低于药物敏感患儿(52.78%)；一方面，考虑可能与耐药结核分枝杆菌毒性较弱，其所致的淋巴结结核对支气管的压迫及蚀破能力低于敏感结核分枝杆菌有关；另一方面，考虑与临床医生仅根据是否存在支气管狭窄的CT表现来决定是否进行支气管检查有关系。有研究指出，由于胸部CT的局限性，仅依靠CT表现进行诊断，有22.5%的支气管结核患儿将会被漏诊[17]。因此，耐药患儿的支气管结核发生率低于同年龄组敏感患儿这一结论需要进一步研究证实。

2. 5～14岁年龄组DR-TB患儿的CT表现：(1)5～14岁的耐药患儿的胸腔积液发生率低。本研究中，敏感肺结核患儿的胸腔积液发生率与王岩等[20]研究的结核性胸膜炎患儿在7～14岁这个年龄段肺结核患儿中的发生率类似，说明结核性胸膜炎常见于年龄较大的儿童肺结核。但本研究中5～14岁的耐药肺结核患儿胸腔积液的发生率(11.76%)低于药物敏感患儿(43.13%)；分析其原因，考虑可能是结核分枝杆菌致病力弱，导致胸膜下肺结核病灶及经淋巴管逆流至胸膜的耐药结核分枝杆菌及其代谢产物无法引起渗出性胸膜炎；但是，该年龄段耐药儿童的胸膜增厚的发生率与敏感患儿的发生率类似，说明耐药结核分枝杆菌及其代谢产物能够引起一定的胸膜反应，只是程度较弱。(2)本研究耐药患儿在CT扫描显示的支气管狭窄率(47.06%)不仅高于敏感患儿(21.57%)，也明显高于王岩等[20]研究的该年龄组支气管结核的发生率。笔者对比本研究中表1、表2的数据，发现5～14岁的耐药患儿肺内空洞发生率(41.18%)明显高于0～岁耐药患儿(8.33%)，略高于同年龄组敏感患儿(35.29%)。成人DR-TB研究表明，空洞的存在与DR-TB发展明显相关[10]。因此，虽然耐药菌毒力较弱，但是由于肺内病灶空洞发生率、肺门及纵隔淋巴结肿大率较高(52.94%)，加上耐药大龄患儿在确诊耐药前临床治疗效果欠佳，导致结核分枝杆菌播散、淋巴结结核蚀破支气管的概率增高[17]。

综上所述，儿童耐药肺结核CT扫描的表现特征是：(1)耐药患儿肺内病灶分布较同年龄组药物敏感患儿广泛；(2)0～岁的耐药肺结核患儿肺内病灶以多发结节状病灶多见，少见胸腔积液、支气管狭窄等征象；(2)5～14岁的耐药肺结核患儿支气管结核发生率较高，胸腔积液发生率低。总体来说，CT扫描对于儿童耐药肺结核与敏感肺结核有一定的鉴别作用，但最后确诊仍需要依靠药物敏感性试验。

本研究的局限性在于：(1)耐药患儿样本量太少；(2)仅为实验室确诊患儿，无临床疑诊患儿加以共同讨论。

志谢广东省药科大学统计教研室张东枚老师对本文给予了统计学指导。