肝内胆汁淤积症孕妇总胆汁酸水平与新生儿脐血胆汁酸及围生儿结局的关系

何静媛

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是一种发生于妊娠中晚期特有的并发症，发生率为0.1%～15.6%[1]，临床上以皮肤瘙痒、黄疸为主要表现，生化上主要以胆汁酸升高、转氨酶异常为主要特征。ICP对孕妇及胎儿可造成不良影响，会引起胎儿早产、新生儿窒息、羊水污染等情况，特别是重度ICP可能造成不能预测的胎儿猝死，引发不良后果。本研究通过检测ICP孕妇的外周血血清总胆汁酸、转氨酶、产时及产后出血量以及新生儿脐血胆汁酸，了解不同分度ICP孕妇的血清胆汁酸水平对临床预后及围生儿结局的影响。

资料与方法

1 一般资料 在德阳市人民医院产科2015年12月～2017年5月住院分娩的孕妇中选取符合入组标准的ICP孕妇123例，按照入院时肝功能检测结果将其分为2组，组1共61例，孕妇血清总胆汁酸值10～40 μmol/L，临床症状以皮肤瘙痒为主，无明显其他症状；组2共62例，孕妇血清总胆汁酸值＞40 μmol/L，临床瘙痒重，可能合并复发ICP、多胎妊娠等高危因素。随机抽取同期年龄相近、孕周相近，并除外各种产科并发症及内外科合并症，肝功能正常的普通孕妇96例作为对照。所有调查的孕妇平均年龄26.6岁（20～37岁）。组1孕周为（273.30±6.7）d，组2孕周为（249.72±8.24）d，对照组孕周为（278.31±4.73）d，三组孕周的差异无统计学意义。

2 入组标准[1-3]①妊娠中晚期出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒；②孕前无急慢性肝炎及胆道疾病；③空腹血清总胆汁酸水平升高；④分娩后上述症状、体征、生化指标迅速恢复正常。

3 检测方法 ①孕妇总胆汁酸及转氨酶指标测定：选择性剖宫产孕妇手术当日采空腹静脉血，顺产孕妇临产当日采空腹静脉血，在无菌条件下采集肘静脉外周血5 mL。②新生儿脐血胆汁酸指标测定：胎儿娩出后，脐带局部清洁消毒后，在无菌条件下抽取5 mL脐动脉血。

4 统计学处理 应用SPSS19.0软件，计量单位使用均数及标准差 （ ±s）表示，组间比较采用方差分析和两两比较的LSD法检验，计数资料采用χ2检验，相关分析采用Spearman相关分析方法，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 观察组与对照组肝功能检测结果分析 2组孕妇的TBA值均较对照组升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1-3。

2 脐血胆汁酸值的相关性分析 组1及组2新生儿脐血胆汁酸值与孕妇外周血胆汁酸的相关性有统计学意义（r=0.903，P＜0.05）；组1及组2新生儿脐血胆汁酸值与孕妇转氨酶水平的相关性无统计学意义（r分别为0.13、-0.07，P值分别为0.12、0.53）

表1 三组TBA指标的比较（ ±s）

表2 三组ALT指标的比较（ ±s）

表3 三组AST指标的比较（ ±s）

3 围生儿结局分析 组1并发症的发生率与对照组比较，仅羊水粪染发生率较高，差异有统计学意义，而早产发生率、新生儿窒息、低体重儿发生率与对照组比较差异不大，见表4。组1的2例新生儿窒息与对照组的1例新生儿窒息均为轻度（1分钟Apgar评分小于7分，无缺血缺氧脏器损伤）。组1的剖宫产率较对照组高。

表4 组1与观察组新生儿并发症发生率比较情况

组2并发症的发生率与对照组比较，羊水粪染、早产、新生儿窒息、低体重儿发生率均较对照组高，差异有统计学意义，见表5。组2的7例新生儿窒息中，有1例为重度窒息，三组均无新生儿死亡以及胎死宫内。组2的36例早产中，有28例为治疗性早产，除外治疗性早产，组2的早产率与对照组相比，差异仍有统计学意义（0.01＜P＜0.05）。组2剖宫产率明显高于对照组。

组1新生儿平均体重与对照组相比，差异无统计学意义，组2新生儿平均体重小于对照组，差异有统计学意义，见表6。

表5 组2与观察组新生儿并发症发生率比较情况

表6 不同组间新生儿体重的比较

讨 论

妊娠期肝内胆汁淤积症的发病原因尚不完全清楚，但目前已被公认是对胎儿预后影响较大的高危妊娠之一。其显著的生化指标改变是母体循环、胎儿循环及羊水高胆汁酸水平，可能引起早产、胎儿窘迫、新生儿窒息等不良结局。有研究显示胆汁酸对胎儿及新生儿的心肌损伤有关[4]。

ICP患者胆汁酸水平增高引起胎盘滋养层、蜕膜及胎膜上调催产素受体水平，促进促肾上腺皮质激素释放激素释放，从而增加子宫肌层对催产素的敏感性，启动及维持子宫收缩，促进宫颈成熟，诱发早产[5]。在本研究中，重度ICP的早产发生率较高，但有部分为治疗性早产，即提前剖宫产术终止妊娠的因素干扰，因此早产发生率与胆汁酸水平的相关性需要进一步研究证明。

Glantz等[6]的前瞻性研究发现，ICP患者围产儿的不良结局与孕妇血清总胆汁酸水平呈正相关，重度ICP患者羊水粪染率较轻度ICP患者升高。贾小燕等[7]的研究也表明重度ICP患者围产儿不良结局发生率较高，推测孕妇体内异常升高的胆汁酸水平可能是导致围产儿不良结局的关键因素。本研究中轻度ICP患者新生儿并发症发生率与对照组相比，除羊水粪染发生率较高外，其余并发症发生率增加并不明显，但重度ICP患者各种新生儿并发症发生率均明显高于对照组，也证明胆汁酸水平可能是影响围产儿预后的重要因素。

高水平的胆汁酸可能引起胎儿血流灌注减少[8]，而胎粪中的胆汁酸通过刺激结肠蠕动排入羊水，弥散至胎盘表面，诱发胎盘血管收缩。ICP患者胎盘绒毛间质水肿、滋养细胞肿胀可导致绒毛间隙减小，同时ICP患者血中的血管内皮生长因子分泌减少，在上述多种因素的作用下，胎盘储备能力下降，一旦发生频繁宫缩等刺激的情况，胎儿氧供可能急剧减少，导致胎儿窒息、胎死宫内[9]。这些可能是胆汁酸水平决定围产儿预后的原因。

ICP亦可引起新生儿肺损伤，包括新生儿窒息以及新生儿呼吸窘迫综合征（NARS）。Zecca等[10]首次报道胆汁酸与NRDS的关系，提出高水平胆汁酸改变肺磷脂酶A2的作用，可以使磷脂酰胆碱水解为溶血磷脂酰胆碱，并使得肺表面活性物质下降，引起新生儿严重的呼吸窘迫，对新生儿使用外源性肺表面活性物质后，可以使得症状明显改善。其随后在ICP新生儿支气管肺泡灌洗液中检测出胆汁酸，证实胎儿血循环中高水平胆汁酸进入肺组织可引起胆汁酸性肺炎，从而导致肺损伤[11]。本研究表明重度ICP孕妇围产儿新生儿窒息发生率明显高于对照组，而胎儿血循环的胆汁酸水平与孕妇外周血胆汁酸水平成正相关，这证明了ICP患者胆汁酸水平也是影响新生儿窒息发生的重要因素。

本研究表明轻度及重度ICP患者TBA值均较正常孕妇升高，但轻度ICP患者的转氨酶升高不明显，重度ICP患者的转氨酶较正常孕妇升高，这说明重度ICP患者肝功能损害更加严重。胎儿脐血胆汁酸值与孕妇外周血血清胆汁酸值呈正相关，但与转氨酶无明显相关性，即重度ICP孕妇的胎儿脐带血胆汁酸水平更高，这可能说明在评估ICP孕妇的新生儿预后时，应更加重视血清总胆汁酸水平的升高，而不是着眼于转氨酶的水平异常。本研究表明，轻度ICP的孕妇除羊水粪染发生率较正常孕妇增高外，其余早产发生率、新生儿窒息率、低体重儿发生率均无明显增高，新生儿体重与正常孕妇相比亦无明显差异，但重度ICP孕妇的羊水粪染率、早产发生率、新生儿窒息率、低体重儿发生率均比正常孕妇明显增加，新生儿体重也明显小于正常孕妇，表明胆汁酸水平的升高是影响围产儿预后的极为重要的因素。但在本研究中早产率可能受到治疗性剖宫产的影响，需进一步明确早产发生率是否与胆汁酸水平的升高有关。

综上所述，妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇外周血血清总胆汁酸升高，可能是引起母儿不良预后发生的重要原因。孕妇胆汁酸水平与围产儿预后密切相关。因此在临床工作中，发现患者出现瘙痒以及总胆汁酸水平增高时，应密切关注胎儿宫内情况，采取综合措施积极治疗，做到早发现、早诊断，并尽早采取合理的干预措施，以改善孕妇及新生儿预后。