慢性阻塞性肺疾病患者血清Galectin-3、IL-38水平与肺功能相关性研究

杜维桓 纪红 李德善 严之红 朱娅丽 杜左萍

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球性高发病率和高死亡率疾病，好发于中老年人群。在我国40岁以上人群COPD的发病率为8.2%，在美国COPD位居第三位致死性疾病，给患者及社会带来巨大的经济负担[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期是COPD患者常见的病程，也是导致患者死亡的主要原因，病死率高达11%，而ICU患者病死率为12%～24%，其严重损害了患者的生命健康，对患者的生活质量、预后和肺功能具有负面影响[2,3]。COPD作为一种慢性炎症性疾病，炎症细胞和炎症因子参与疾病的发生发展过程，易引起气道和肺实质反复性损伤和修复，从而造成肺功能加速下降，急性加重期尤其明显[4]。CRP和PCT是临床常用炎症指标，可作为COPD病情严重程度和预后的指标，但是两者在COPD中特异性较差，因此需要寻找灵敏度和特异度较高指标。Galectin-3是一种β半乳糖苷结合凝集素，是重要的促炎介质，参与肺炎、哮喘等呼吸道疾病的发病过程，而且在组织纤维化和结构重构中发挥重要的作用[5,6]。IL-38属于IL-1家族成员之一，主要表达于心脏、胎盘、皮肤、脾脏、胸腺和扁桃体增殖的B细胞，发挥抗炎作用，与类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病等炎症疾病密切相关[7]。但是目前国内外关于COPD患者血清Galectin-3和IL-38水平变化及与肺功能相关性的研究尚少。本文通过探讨血清Galectin-3、IL-38、CRP和PCT水平在COPD患者水平变化及临床意义，为临床诊治提供相应的理论依据。

对象与方法

1 对象 选取本院2016年1月～2018年4月诊治的258例慢性阻塞性肺疾病患者为观察组，其中急性加重期患者（急性组）151例，稳定期患者（稳定组）107例。纳入标准：符合《2015年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南》[8]中关于COPD的诊断标准；入组前一个月内未使用糖皮质激素或抗生素治疗。排除标准：伴有心脑血管疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病等患者；肝肾功能障碍者；免疫功能障碍者；患有其他肺部疾病者。急性组患者年龄48～77岁，平均年龄（69.32±7.93）岁，其中男性89例，女性62例，BMI（22.46±3.17）kg/m2；稳定组患者年龄45～79岁，平均年龄（68.97±8.34）岁，其中男性62例，女性45例，BMI（22.38±2.94）kg/m2；选取同期129名健康体检者为对照组，年龄为45～80岁，平均年龄（68.66±9.13）岁，其中男性73名，女性56名，BMI（23.24±2.73）kg/m2。三组间年龄、性别分布及BMI等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员批准同意，且所有研究对象或其家属均知情同意。

2 方法

2.1 血清Galectin-3和IL-38水平检测 入组时采集研究对象静脉血3 mL，按3 000 r/min速度离心10 min，吸取血清检测Galectin-3、IL-38、CRP和PCT的水平。Galectin-3和IL-38采用ELISA法检测，CRP采用免疫比浊法检测，PCT采用胶乳免疫比浊法检测，以上指标的检测严格按照相应试剂说明书进行操作。

2.2 肺功能测定 应用肺功能检测仪检测研究对象的肺功能，记录呼气峰流速占预计值百分比 （PEF%pred）、第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1% pred）、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）。

3 统计学分析 应用SPSS 21.0软件对数据进行处理分析，计量资料采用均数±标准差（ ±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，若存在统计学差异，两两间比较采用LSD-t检验；采用Pearson相关性分析血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平与慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能指标的相关性；利用受试者工作曲线（ROC）分析Galectin-3、IL-38、CRP及PCT对COPD急性加重期的诊断价值，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 三组血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平比较三组血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。急性组和稳定组血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平均高于对照组（P＜0.05），且急性组血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平高于稳定组（P＜0.05），见表1。

2 不同组别肺功能指标比较 三组间PEF% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC水平比较，差异存在统计学意义（P＜0.05）。急性组与稳定组PEF% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC水平均低于对照组（P＜0.05），且急性组PEF% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC水平也低于稳定组（P＜0.05），见表2。

表1 不同组别血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平比较（±s）

表1 不同组别血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平比较（±s）

注：与稳定组比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 n Galectin-3（ng/mL） IL-38（ng/L） CRP（mg/L） PCT（ng/mL）急性组 151 33.31±8.27ab 60.96±14.73ab 32.39±9.06 5.46±1.55稳定组 107 28.50±7.13b 51.25±12.83b 16.72±8.83 3.24±0.91对照组 129 4.74±0.93a 44.13±13.68a 6.51±2.59 0.67±0.18 F值 757.668 51.931 427.081 677.575 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表2 不同组别肺功能指标比较（±s）

表2 不同组别肺功能指标比较（±s）

注：与稳定组比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

组别 n PEF% pred FEV1% pred FEV1/FVC（%）急性组 151 55.61±5.78ab 46.42±3.76ab 43.05±4.27ab稳定组 107 59.71±6.15b 59.51±5.59b 63.47±4.89b对照组 129 79.99±7.18a 88.61±6.08a 83.79±5.20a F值 556.708 1 763.626 2 397.955 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 COPD患者血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平与肺功能指标相关性 经Pearson相关分析，血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平与PEF% perd（r=-0.692，-0.629，-0.428，-0.351，P＜0.05）、FEV1% pred（r=-0.607，-0.671，-0.477，-0.382，P＜0.05）及FEV1/FVC（r=-0.761，-0.690，-0.544，-0.362，P＜0.05）均呈负相关。

4 血清Galectin-3、IL-38、CRP和PCT水平诊断COPD急性加重期的价值 ROC曲线分析显示，血清Galectin-3、IL-38诊断COPD急性加重期的AUC分别为0.839（95%CI：0.790～0.888，P＜0.05）、0.893（95%CI：0.855～0.932，P＜0.05），敏感度分别为0.808、0.781，特异度分别为0.841、0.748。血清Galectin-3、IL-38诊断COPD急性加重期的AUC均高于PCT（AUC：0.760，95%CI：0.702～0.817，P＜0.05）和CRP（AUC：0.735，95%CI：0.674～0.796，P＜0.05），见图1。

讨 论

COPD患者急性发作治疗后，症状得到一定的缓解，但其肺功能仍可能呈现进行性恶化，严重损害患者的身心健康和生存质量。目前COPD发病机制尚不明确，但研究发现COPD的发病与炎症反应密切相关，急性加重期时机体释放大量的炎性因子，引起全身性炎症反应，加剧病情恶化[9,10]。因此本文通过探讨COPD患者血清Galectin-3、IL-38、CRP和PCT水平变化及其与肺功能间的相关性，为临床诊治提供一定的理论依据。

图1 血清Galectin-3、IL-38、CRP和PCT水平诊断COPD急性加重期的ROC曲线

CRP是一种急性时相反应蛋白，主要由肝脏合成，当机体受到病原菌感染时，血清CRP的水平显著上升；PCT是降钙素原的前体物，正常情况下水平较低，当机体发生细菌感染等，细菌内毒素抑制血清PCT的降解，而且甲状腺C细胞仍能正常分泌PCT，引起血清PCT水平明显上升。Galectin-3是半乳糖凝集素家族成员，通过刺激中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞释放IL-4、IL-13、TGF-β等炎症因子，加剧机体炎症反应[11]。IL-38作为炎症反应的调节剂，可以通过抑制Th17细胞降低IL-17、IL-22等炎症因子的表达，还能通过抑制IL-36γ减少IL-8的产生，从而发挥抑制炎症反应的作用[12]。本研究发现急性组和稳定组患者血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT水平均高于对照组（P＜0.05），且急性组高于稳定组（P＜0.05），与文献报道一致[13-16]，提示Galectin-3、IL-38、CRP和PCT水平在COPD发病过程中发挥重要的作用。

肺功能是诊断COPD的“金标准”，可以反映气流受限的程度，对临床上诊断和评估COPD病情严重程度、患者治疗及预后具有重要意义[16-18]。本研究急性组和稳定组患者PEF% pred、FEV1% pred及FEV1/FVC水平均低于对照组（P＜0.05），而且急性组低于稳定组（P＜0.05），提示患者病情越严重，气流受限越明显，肺损伤也越严重，肺功能下降越明显。这可能是由于急性组患者气道受限的严重程度高于稳定组患者和正常人群，造成机体缺氧、肺泡通气不足及二氧化碳潴留，使得肺功能明显下降[16]。经Pearson相关分析，血清Galectin-3、IL-38水平与肺功能指标（PEF% perd、FEV1% pred、FEV1/FVC）呈负相关，与文献报道一致[16,19]，进一步表明Galectin-3和IL-38在COPD患者病情进展中发挥重要的作用。这可能是由于Galectin-3可作为一种细胞间粘附分子，可逆性的与嗜酸性粒细胞结合，使嗜酸性粒细胞以附着、滚动的方式，紧密粘附在呼吸道上皮细胞，进一步释放炎症因子；而且Galectin-3还可以诱导中性粒细胞释放CXCL8，促使气道发生炎症反应，Th1/Th2细胞平衡紊乱，加重COPD疾病发生发展和肺功能损失[20,21]。研究表明患者发生COPD时，血清IL-8、IL-17等炎症因子水平显著上升，而IL-8和IL-17等炎性因子通过募集中性粒细胞聚集于肺部，引起肺损伤，造成肺功能降低，从而加重COPD病情的进展；而IL-8和IL-17等炎性因子水平较高时，又能引起IL-38水平升高[22,23]。

本研究采用ROC曲线分析血清Galectin-3、IL-38、CRP及PCT对COPD急性加重期的诊断价值，结果显示血清Galectin-3和IL-38的AUC、敏感度和特异度均高于CRP和PCT，说明血清Galectin-3、IL-38对COPD急性加重期的诊断价值优于CRP和PCT。

综上所述，COPD 患者血清Galectin-3、IL-38、PCT及CRP水平明显上升，并与肺功能指标呈负相关，其可能其参与了COPD 的发病过程，可作为辅助判断COPD 病情的生物学标志物；但血清Galectin-3、IL-38在COPD急性加重期的诊断价值优于CRP和PCT。由于本研究样本量较小，尚存在一定的局限性；日后需加大样本量，进一步研究Galectin-3、IL-38在慢性阻塞性肺疾病发病过程中的作用机制。