慢性肾脏病患者嗜酸性粒细胞计数与肾功能的相关性研究*

方欢英 高继娟 褚闽 吴静静 郭金虎 杨术生

慢性肾脏病（chronic kidney disease ，CKD）正成为全球范围内的一大公共卫生问题，1990年其在全球死因榜上位列第27，2010年跃居第18位；2013年约100万人死于慢性肾病相关原因[1，2]。我国CKD患病率达10.8%，重要的是，它与多种危及生命的疾病如心血管疾病等息息相关，给医疗卫生保健系统带来了巨大的财政负担[3]。美国的一项研究表明2001年无移植终末期肾病的平均年成本接近750亿美元[4，5]。可见，CKD的早诊治早预防至关重要。

外周血嗜酸性粒细胞增多症（peripheral blood eosinophilia，PBE）定义为外周血中嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）超过500/μL[6]。与之相关的经典疾病主要是过敏性哮喘、自身免疫、寄生虫感染、肿瘤等特应性疾病，在CKD中并不常见，因此在患者管理中常被忽视，但有研究者认为EOS与CKD发生发展相关且需要在CKD跨学科管理中加强对EOS的重视[7]。因此，本研究拟通过对CKD患者EOS与肾功能和/或CKD分期的相关性来探讨EOS在CKD患者跨学科管理中的作用。

对象与方法

1 对象 选取我院2017年10月-2018年9月肾内科住院确诊CKD患者199例，年龄21～89岁 ，其中男127例，女62例。临床CKD诊断和分期根据国际肾脏病组织“肾脏病：改善全球预后”（the kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）工作组于2012年颁布的慢性肾脏病临床管理实践指南[8]。排除标准：（1）年龄小于18周岁；（2）明确的血液疾病、肿瘤、寄生虫感染、过敏性哮喘、自身免疫性疾病等；（3）临床资料不详病例。

2 方法 收集所有入组患者姓名、性别、年龄、吸烟史、酗酒史、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）等基本信息，记录是否合并心脏病、糖尿病等基础疾病；所有患者于入院后次日清晨抽取空腹静脉血，其中EDTA-K2抗凝全血用于检测血常规；血清管用于检测尿素（Urea）、肌酐（Crea）、尿酸（UA）、胱抑素C（CysC）、视黄醇结合蛋白（RBP）等。惰性胶体促凝剂真空管采集静脉血液后2小时内完成血清分离，4小时内完成检测。

估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate ，eGFR）的计算使用CKD-EPI2009Scr方程[9]：女性，血肌酐≤0.7时，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/0.7）-0.329×0.993年龄；女性，血肌酐＞0.7时，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/0.7）-1.209×0.993年龄；男性，血肌酐≤0.9时，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/0.9）-0.411×0.993年龄；男性，血肌酐＞0.9时，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/0.9）-1.209×0.993年龄。

3 仪器与试剂 血常规（含EOS）检测采用 CAL-8000血细胞分析流水线（深圳Mindray公司）及配套试剂检测； Urea、Crea、UA、CysC、RBP等采用Roche c702全自动生化分析仪，Urea、Crea、UA、CysC采用Roche配套试剂，RBP试剂采购自华臣生物有限责任公司。方法学均经性能验证通过，检验操作、仪器维护保养及质量控制等严格按照实验室作业指导书要求进行。

4 统计学处理 应用SPSS19.0软件进行统计学分析。运用Kolmogorov-Smirnov检验进行数据正态性检验，符合正态分布计量资料以 ±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布计量资料以中位数（四分位法）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料以数量及百分数表示，比较采用χ2检验或Fisher's精确分析检验。单因素相关分析采用Pearson或Spearman相关分析，多因素分析采用多重线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 一般情况 根据CKD分期情况和eGFR降低情况将199例患者分为3组：eGFR轻度降低者（eGFR≥ 60 mL/（min·1.73 m2））31例，含CKD 1期15例，CKD 2期16例；eGFR中度降低者（15 mL/（min·1.73 m2）≤eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2））50例，含CKD 3期26例，CKD 4期24例；eGFR重度降低者（eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2））118例，均为CKD 5期患者。各组间年龄、性别、吸烟、酗酒、合并心脏病、糖尿病等情况无统计学差异（P＞0.05），随着eGFR下降，收缩压（SBP）升高，差异有统计学意义（P＜0.05），舒张压（DBP）组间差异不明显（P＞0.05），见表1。

2 各组间血EOS比较 分别比较各组间EOS水平，发现随着eGFR下降，EOS明显升高。eGFR轻度下降组、中度下降组和重度下降组血EOS分别为0.08（0.04～0.19） ×109/L，0.16（0.08～0.26）×109/L和0.17（0.09～0.34）×109/L，差异有统计学意义（P＜0.05），两两组间比较差异也有统计学意义（P＜0.05），见表1。PBE共16例，集中分布在eGFR重度下降组（14例）和eGFR中度下降组（2例），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1；PBE患者年龄65（58～78）岁，男性占75.0%（12/16），与非PBE患者年龄62（55～75）岁、性别分布（男性占62.8%）的差异无统计学意义（P＞0.05）且其他一般情况如吸烟、酗酒、合并心脏病、糖尿病等情况均无统计学差异（P＞0.05）。

3 影响CKD患者血EOS的相关因素分析 单因素相关分析发现血EOS与eGFR（r=-0.206，P=0.003）、呈负相关；与Urea（r=0.234，P=0.001）、Crea（r=0.233，P=0.001）、CysC（r=0.200，P=0.007）、RBP（r=0.164，P=0.027）呈正相关；与年龄、性别、吸烟、酗酒、合并心脏病、糖尿病、SBP、DBP、WBC、NEU、RDW、PLT、UA无关（P＞0.05），见表2。将单因素相关分析发现的相关指标进行多重线性回归分析，发现血EOS仅与eGFR呈显著负相关（P=0.028），见表3。

表1 不同分组一般资料和主要实验室检查

表2 CKD患者血EOS的相关因素分析

表3 CKD患者血EOS相关因素多重线性回归分析

讨 论

慢性肾脏病 （chronic kidney disease CKD） 是继心脑血管疾病、糖尿病和恶性肿瘤之后又一严重危害人类健康的疾病，具有患病率高、知晓率低、预后差和医疗费用高等特点。调查发现18岁以上成人对CKD的知晓率仅10.04%，这也在一定程度上造成患者就医诊疗往往较晚，入院治疗时往往病情较重，分期较晚，因此，给早期预警和筛查带来极大的难度[10，11]。有研究表明，外周血嗜酸性粒细胞增多与全因死亡率增加有关[12]。在本研究中，我们调查了199例CKD患者，单因素相关分析发现血EOS与eGFR呈负相关（P＜0.05）；与Urea、Crea、CysC、RBP呈正相关（P＜0.05）；而多重线性回归分析发现血EOS仅与eGFR存在负相关（P=0.028）；嗜酸性粒细胞增多症（peripheral blood eosinophilia，PBE）占8.04%（16/199），全部集中在CKD 4～5期（其中CKD 4 期 2 例，CKD 5 期 14 例），可见，嗜酸性粒细胞增多与肾功能不全有关，这与Ishii R等[13]的研究结果吻合。

研究认为嗜酸性粒细胞增多是由抗原激活Th2细胞和关键细胞因子连续释放引起的超敏反应常见特征之一，其中关键细胞因子如IL-5的释放可触发嗜酸性粒细胞增殖、积累和发挥功能。基本上，任何外源性抗原均可引起超敏反应，进而可能影响肾功能[8]。因此，超敏反应是公认的CKD患者嗜酸性粒细胞增多的原因之一，Solak B等[14]调查了慢性肾病瘙痒症患者，发现18.9%的患者存在嗜酸细胞粒细胞增多。此外，药物、感染和自身免疫性疾病如结节病、IgG4相关疾病或肾小管间质性肾炎葡萄膜炎综合征均有可能是急性间质性肾炎患者嗜酸性粒细胞增多的原因[15]。

Ishii R等[13]通过调查1 022例心脏病患者CKD分期与嗜酸性粒细胞计数之间的关系，发现29例（约2.8%）患者存在嗜酸性粒细胞增多症，且CKD分期越高，嗜酸性粒细胞增多的患病率越高，其认为这可能是与亚临床胆固醇栓塞有关，也有可能与药物过敏和造影剂肾病有关。

也有研究者认为血液透析诱导细胞因子生成增强可能在嗜酸性粒细胞增多症的发展中起作用，Hildebrand[16]等通过一项队列研究发现血液透析患者嗜酸性粒细胞＞1 000/μL的发生率从2007年的1.5%到2012年的4.7%，而且除外1例患者外，其他所有患者在开始透析时均无嗜酸性粒细胞增多，这表明嗜酸性粒细胞增多是在透析过程中发生的亚临床效应，同时还发现未发生嗜酸性粒细胞增多症的透析患者总体预后更为良好。对于血液透析患者，嗜酸性粒细胞增多以及补体C3a和C5a可能是透析膜生物不相容性的指标，在这些情况下可以考虑更换血液透析膜[17]。

可见，无论基于何种因素，嗜酸性粒细胞增多与CKD患者肾功能不全密切相关，且在其进展中发挥重要作用，因此有必要进行常规血常规分析并关注嗜酸性粒细胞计数这一指标，尤其在严重肾功能不全如CKD 4～5期患者以及透析患者，这将有裨益于CKD患者跨学科管理和临床诊疗。