IgG4相关性硬化性胆管炎的延迟诊断1例

彭 欣，卿笃信

患者男性，75岁。因双下肢浮肿5个月，加重伴腹胀1个月余，于2018年11月6日入院。患者有糖尿病10余年，2012年因黄疸住院，PET-CT示胆总管上段占位性病变，考虑胆管癌，遂在全麻下行肝胆管肿块切除+胆囊切除+肝方叶Ⅳ段切除+胆肠内引流术。

病理检查胆管壁重度慢性炎症，管壁纤维增生，弥漫性淋巴细胞、浆细胞浸润，淋巴滤泡形成。肝细胞浊肿变性，部分肝细胞轻度不典型增生，汇管区纤维结缔组织及小胆管增生，炎性细胞浸润。体检：患者神清，心肺未见明显异常。腹部膨隆，移动性浊音阳性。双下肢水肿。生化检查示肝酶高、白蛋白低，CT示肝硬化，IgG4 45.25 g/L，2周后复查IgG4 73.6 g/L，高度考虑IgG4相关性疾病、肝硬化，遂予以激素口服治疗。2个月后因再发腹胀、腹水入院，腹水细胞学结果高度可疑癌细胞，遂完善肿瘤标志物、全身PET-CT、骨髓细胞学及多次腹水细胞学检查，均未见恶性肿瘤证据。复查IgG 45.98 g/L。建议肝活检，患者拒绝，遂将2012年手术病理切片加做IgG4免疫组化，病理诊断：胆总管全层较多淋巴细胞、浆细胞浸润(图1)，有淋巴滤泡形成，管壁内纤维组织增生，符合胆管重度慢性炎。免疫表型：CD38、CD138均(+)，CK19(上皮+)，CD、Insulin、Syn均(-)，Ki-67增殖指数为10%，IgG4阳性细胞计数80个/HPF，IgG(60个/HPF)，IgG4/IgG(>40%+，图2)，符合IgG4相关性硬化性病变，伴神经纤维周围炎。结合各项检查未见肿瘤证据，明确诊断IgG4相关性硬化性胆管炎，继续口服激素治疗。随访至今，激素已停用，未见复发。

讨论IgG4相关性疾病是自身免疫性疾病，累及全身多个器官组织，如胰腺、肝门胆管、甲状腺、眼眶等部位[1]，IgG4相关性硬化性胆管炎的特征是血清中IgG4水平升高，IgG4阳性浆细胞大量浸润，伴有肝纤维化和(或)胆管壁增厚处闭塞性静脉炎，对类固醇反应良好。

图1 胆总管全层较多淋巴细胞、浆细胞浸润 图2 IgG4呈阳性，SP法

2012年IgG4相关性硬化性胆管炎的临床诊断标准[3]，包括影像学、血清学、多系统受累、组织病理学表现及对类固醇激素治疗的效应。活检的组织病理学表现：(1)显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化；(2)每高倍视野>10个IgG4阳性浆细胞浸润；(3)席纹状纤维化；(4)闭塞性静脉炎。满足以上4条中的任意3条可以确诊为IgG4相关性硬化性胆管炎。由于该疾病被认识的时间不长，IgG4相关性硬化性胆管炎和胆管癌、胰腺癌、原发性硬化性胆管炎在临床表现、影像学表现等有许多共同的特点，导致IgG4相关性硬化性胆管炎患者易被误诊、误治。2018年，IgG4相关性硬化性胆管炎临床实践指南[4]为IgG4相关性硬化性胆管炎准确诊断和安全、合理的治疗提供指导。许多患者是通过术后病理检查得以确诊，本例术后进行病理组织染色，发现其病理特点满足任意3条因而确诊，并且使用激素治疗后血清学迅速转阴，对激素治疗效果好，随访未出现复发。

IgG4相关性硬化性胆管炎临床无特异性表现，通常为为黄疸、腹水等；影像学呈占位性病变特征，临床对该疾病认识不足，常首先考虑胆管或胰腺肿瘤而过度治疗，在未发现胆道突然切断征的情况下，所有可疑肝外胆管癌的鉴别诊断均应考虑IgG4相关性硬化性胆管炎。因此，应行多部位标本细胞学检查、全身检查排查肿瘤。胆管术中取材少、渗血较均，可导致病理检查失败，组织病理学检查阳性率不高，易误诊、漏诊。IgG4相关性硬化性胆管炎常与自身免疫性胰腺炎有关，也可独立出现，本例属于孤立性IgG4相关性硬化性胆管炎。通过对孤立性IgG4相关性硬化性胆管炎和合并自身免疫性胰腺炎的IgG4相关性硬化性胆管炎比较分析[4]，发现孤立性IgG4相关性硬化性胆管炎患者血清IgG4水平和IgG4/IgG比值低于合并自身免疫性胰腺炎患者。因此诊断需依赖于多学科的合作，其中血清学、组织学和影像学对早期诊断发挥关键作用。病理医师在发现有较多淋巴细胞、浆细胞浸润的情况，也应考虑IgG4相关性硬化性胆管炎的可能。

IgG4相关性硬化性胆管炎易误诊，需与胆管癌、原发性硬化性胆管炎、胰腺癌等鉴别。胆管癌常表现为黄疸、胆管占位性病变，与IgG4相关性硬化性胆管炎表现类似，但多为重度黄疸、短期内呈进行性升高，胆管扩张明显，高表达长链非编码RNA SOX2OT[5]，而ISC黄疸较轻，IgG4明显升高，激素有效者胆管狭窄可完全恢复，因此需要全面动态评估肝功能、血清IgG4、影像学、是否多系统受累，最终需要病理找到癌细胞予以确诊。原发性硬化性胆管炎常合并炎症性肠病[6]，胆管狭窄为多节段性，部分伴有IgG4升高，但多在两倍以内[7]，碱性磷酸酶显著升高，病理见胆管破坏、僵硬，胆道纤维化的“洋葱皮”特征，与ISC有显著差异。胰腺癌常常出现顽固性腹痛，向背部放射，消瘦乏力，胰头癌易压迫胆管出现黄疸，进行性加重，PAIP1蛋白表达水平明显增高[8]，超声内镜细针穿刺获取病理组织可对肿瘤类型进行分类[9]。有学者通过IgG4+B细胞受体克隆和IgG4/IgG RNA比值，鉴别IgG4相关性胆管炎/胰腺炎与上述三种疾病[10]。

目前，IgG4相关性硬化性胆管炎越来越受到重视，但对其认识依旧不足，提高对IgG4相关性硬化性胆管炎的认识，熟练掌握其特点及诊断方法，可以早期诊断，避免误诊、误治。