具有透明细胞乳头状特征的SDH缺陷型肾细胞癌1例并文献复习

赵 醒，申兴斌

琥珀酸脱氢酶(succinatedehydrogenase, SDH)又称线粒体复合体Ⅱ[1]，是三羧酸循环(琥珀酸转变成延胡索酸)及线粒体呼吸链(线粒体电子传递链)中的重要组成部分。SDH家族包括SDHA、SDHB、SDHC及SDHD,近年研究发现SDH与多种肿瘤相关，常见肾细胞癌、胃肠道间质瘤、副神经节瘤和嗜铬细胞瘤。SDH缺陷型肾细胞癌具有较强的遗传性，大部分均与SDHB基因相关，因此目前对线粒体复合物Ⅱ功能异常的定义即免疫组化中SDHB表达缺失。WHO(2016)肾脏肿瘤新分类中，将SDH缺陷型肾癌列为肾癌的新增组织学类型，目前国内外报道较少，尤其是具有显著透明细胞乳头状特征的肿瘤未见相关报道。本文现报道1例具有透明细胞乳头状特征的SDH缺陷型肾细胞癌，分析其临床病理特点、免疫表型、诊断及鉴别诊断，旨在提高认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料患者女性，58岁，10年前无明显诱因出现左侧腰痛，呈间断性胀痛，无转移、无扩散。最近2个月左侧腰痛症状较前加重，查泌尿系彩超：左肾实质内可见一大小25.1 mm×21.2 mm×21.3 mm中等稍强回声结节，边界清楚，形态规整。CDFI检查：周边可见散在的彩色血流，提示左肾实性结节，建议行进一步检查。泌尿系CT：左肾见一皮质期明显强化结节影，排泄期病灶强化程度减低；左肾另见一无强化结节影，边界清，提示左肾占位，考虑恶性。专科检查：左侧肾区叩击痛，未闻及血管杂音；行腹腔镜中转开放左肾部分切除，术后检查标本可见左肾肿瘤完整切除。

1.2 方法标本经10%中性福尔马林固定12 h，常规取材，包埋，切片，染色。由主治医师和主任医师镜下观察。免疫组化采用SP法染色，抗体CK7、CD117、CD10、vimentin、P504S、Ki-67、p53、CAIX、TFE-3、p63、CK(34βE12)、SDHB，均购自北京中杉金桥公司。同时设立阴性对照和阳性对照。

2 结果

2.1 眼观肾组织1块，大小3 cm×1 cm×1 cm，切开可见一大小1.5 cm×1.5 cm的肿物，灰黄色，包膜不明显，边界较清，质地中等。

2.2 镜检低倍镜下肿瘤组织与周围正常组织边界清楚(图1)，大部分区域为管状、乳头状排列，乳头结构可见真性纤维血管轴心(图2)，未见出血、坏死。高倍镜下可见大部分细胞具有丰富的透明胞质，小到中等大，立方形(图3)。核圆形或椭圆形，核仁不明显，肿瘤细胞核多数位于细胞基底部，少数远离基膜或纤维血管轴心，核分裂象罕见(图4)。部分细胞轻度嗜酸性，细胞核膜规则，染色质细腻。

2.3 免疫表型肿瘤细胞CK7(图5)、vimentin、CAIX、CK(34βE12)均阳性，SDHB(图6)、CD117、CD10、P504S、p53、TFE-3、p63均阴性，Ki-67增殖指数约5%。

2.4 病理诊断(左肾)具有透明细胞乳头状特征的SDH缺陷型肾细胞癌。

3 讨论

肾细胞癌的组织学亚型根据胞质、结构、细胞类型等特点进行分类，随着分子技术的发展和进步，近年出现根据分子遗传学特征命名的肿瘤，如SDH缺陷型肾细胞癌，在SDH家族的4个成员中，SDHB缺陷最常见，其次是SDHC、SDHD、SDHA，占肾细胞癌的0.05%～0.2%。自2004年首次报道以来，该肿瘤报道较少，尤其是大样本病例报道。本文现报道1例具有透明细胞乳头状特征的SDH缺陷型肾细胞癌，并分析其临床病理学特点、免疫表型、诊断及鉴别诊断。

图1 肿瘤组织与周围正常组织边界清楚 图2 肿瘤细胞呈乳头状排列，乳头结构可见真性纤维血管轴心 图3 细胞具有丰富的透明胞质，小到中等大小 图4 肿瘤细胞核多数位于细胞基底部，少数远离基膜 图5 肿瘤细胞CK7呈阳性，SP法 图6 肿瘤细胞SDHB呈阴性，周围正常肾组织呈阳性，SP法

3.1 临床表现SDHB基因突变的人群中约14%患者发生肾细胞癌[2]，除肾癌以外，SDHB基因突变人群易发生副神经节瘤、嗜铬细胞瘤及胃肠道间质瘤，15%患者有胃肠道间质瘤病史，15%患者有副节瘤病史。SDH缺陷型人群具有较强的遗传性，22%患者有家族性肾癌病史，26%患者有家族性副节瘤病史，4%患者有家族性胃肠道间质瘤病史。有文献报道22岁的SDH缺陷型肾细胞癌女性患者，其母亲患有心脏嗜铬细胞瘤。目前，未发现有效的诊断和治疗策略。关于SDH缺陷型肾细胞癌大样本报道较少，文献报道的27例患者中最年轻的患者14岁，中位年龄37岁，性别差异不明显，男性略多发，比例为1.7 ∶1[3-5]。本例患者无家族史及个人相关疾病史。

3.2 病理特征SDH缺陷型肾细胞癌肉眼可见肿瘤呈棕黄色到红色不等，大部分为边界清楚的实性肿瘤，亦可出现囊性变。肿瘤平均直径55 mm，Kumar等[6]报道1例肿瘤直径10 cm，质地韧，位于左肾下极，部分区域出血呈深棕色，并可见3.2 cm的淡黄色区域。本例患者肿物大小1.5 cm×1.5 cm，灰黄色，包膜不明显，边界较清，质地中等。该肿瘤以实性结构为主伴囊性改变。瘤细胞具有特征性的胞质内空泡、包涵体，胞质絮状、嗜酸性，细胞核为均一的低级别。这些包涵体在超微结构检查中为巨大的线粒体，肿瘤内常见肥大细胞。高级别组织学特征，如肉瘤样改变、凝固性坏死、高级别的核等并不常见，且一旦出现即与侵袭性生物学行为有关。最显著的形态学特征为肿瘤细胞胞质丰富，轻度嗜酸而不均匀，呈空泡状或絮状/羽毛状。细胞核膜规则，染色质细腻(类似神经内分泌肿瘤)，但有时也可出现高级别的细胞核形态。此外，透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、未分类肾细胞癌的形态也有报道[7]。

本例患者镜下呈透明细胞乳头状结构，类似于肾脏的透明细胞乳头状癌，但其肿瘤细胞核并不呈线性排列并远离基膜，而是多数位于细胞基底部或中央。

3.3 免疫表型SDHB阴性是该肿瘤诊断的敏感而特异性标志物。Gill等[8]报道显示，对27例SDH缺陷型肾细胞癌进行基因检测，每例患者均可检测到一种SDH亚基的缺失。即使SDHA、SDHC、SDHD基因突变，也会出现SDHB阴性，但在SDHB、SDHC、SDHD基因突变的病例中，肿瘤细胞SDHB阴性，但SDHA阳性。需警惕部分胞质透明的肾细胞癌有时SDHB染色减弱，而非真阴性；此时不能诊断为SDHB缺陷型肾癌。肿瘤细胞一般表达PAX-8和EMA，仅30%病例CK阳性，CK7多数阴性，CgA、Syn、CD117均阴性。本例患者肿瘤细胞CK7、vimentin、CAIX、CK(34βE12)均阳性，SDHB、CD117、CD10、P504S、p53、TFE-3、p63均阴性，Ki-67增殖指数约5%。

3.4 鉴别诊断SDH缺陷型肾细胞癌可有多种组织学形态，故应与多种肾脏肿瘤鉴别。(1)嗜酸细胞腺瘤：组织学表现为巢状或管状结构，细胞有中等至大量嗜酸性、颗粒状胞质。免疫组化标记CD117、SDHB均阳性，CK7阴性。(2)透明细胞乳头状肾细胞癌：肿瘤可呈管状、乳头状、腺泡状、囊性、带状和实性结构，瘤细胞呈立方或矮柱状，细胞质丰富透明，均一的圆形细胞核呈线性排列并远离基膜，核仁不明显，核分级大部分为WHO/ISUP 1级或2级。偶尔局灶可见较大细胞成群，常存在嗜酸性分泌物，CAIX染色呈特征性的杯口状阳性，SDHB阳性。(3)MiT家族易位性肾细胞癌：t(6;11)肾癌形态学为双向性，癌组织呈巢状，由大小两种上皮细胞组成，其中形态较小的上皮细胞呈巢状排列并围绕玻璃样变的基膜样物质形成菊形团样结构，肿瘤周边常见内陷的肾小管。XP11.2易位相关的肾细胞癌主要由透明细胞构成乳头样结构，常伴有嗜酸性颗粒胞质的瘤细胞组成的巢状结构，肿瘤通常表达TFE-3、CK及HMB-45，基因学检测显示Xp11.2染色体易位，导致TFE-3基因融合。

3.5 治疗与预后该肿瘤大多数形态温和，缺乏坏死且预后良好，当肿瘤出现高级别的细胞核特征及凝固性坏死时，预后较差，肿瘤转移率高达70%。Gill等[8]报道27例SDH缺陷型肾细胞癌患者随访0～368个月，平均55个月，33%的患者出现转移，2例在5.5～30年后复发，4例死于肾细胞癌转移，组织学分级为WHO/ISUP 3级或4级，或可见凝固性坏死。对于组织学分级高、预后差的患者推荐使用VEGF途径抑制剂，如多靶向小分子VEGF受体、哺乳动物雷帕霉素(mTOR)或酪氨酸激酶抑制剂等[9]。

总之，SDH缺陷型肾细胞癌是一种新发现的组织学亚型，由于该病为遗传性疾病，常呈多系统发病，且临床报道较少，应对患者进行长期随访。