妊娠期肝内胆汁淤积症分子机制研究进展

朱玉花，赵丹青*

（贵州医科大学妇产科，贵州 贵阳 550004）

ICP是最常见的妊娠特异性肝病，常发生于妊娠中、晚期，以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常、产后症状迅速消失为其主要临床特点。ICP孕产妇预后良好，其主要危害是导致围产儿病死率增加。但曾有ICP病史的妇女在以后的生活中会有更高的肝胆、免疫和心血管疾病的风险[1]。ICP最早被记录于19世纪，但其具体病因及发病机制至今仍未完全阐明，主要病因包括遗传、激素和环境因素。其中，遗传因素成为近年来研究热点，国内外多项研究均表明ICP具有明显的遗传倾向。本文主要从遗传学角度将ICP发生过程中相关的分子机制作一综述。

1 ICP与ABCB4

ABCB4基因定位于染色体7q2上，为多耐药糖蛋白MDR3的编码基因[2]，负责磷脂酰胆碱在肝小管膜上的易位[3]。MDR3是ATP结合盒(ABC)超家族成员，是一种翻转酶，其将磷脂酰胆碱从肝细胞的小管膜的内部转移到外部。ABCB4基因缺陷最初已在PFIC的亚型3中得到证实。其中每个PFIC3家庭中的孩子都有明显的无义或错义纯合ABCB4突变，其杂合子母亲则可表现为反复发作的ICP。目前已有相关研究证实ABCB4基因缺陷可引起多种人类肝脏疾病，包括ICP，药物性肝损伤，短暂性新生儿胆汁淤积，低磷脂相关性胆石症综合征，成人胆道纤维化或肝硬化等。完全缺乏ABCB4功能的ABCB4-/-小鼠也会发展成严重的肝胆系统疾病，发病始于几周大，并在一生中不断进展。以上研究均表明ABCB4基因缺陷可能与ICP的发病高度相关，故ABCB4可作为ICP的可能候选基因。

2 ICP与ABCB11

ABCB11基因定位于人类染色体2q31，为BESP转运体胆盐输出泵的编码基因。ABCB11(胆盐输出泵)是ABC转运蛋白超家族的另一成员，它是高亲和力的肝特异性转运体，负责将结合胆汁酸输出到小管中。在胆汁形成过程中，BSEP输出的胆汁酸与PC（胆汁磷酸胆碱）形成混合胶束，用于保护腔上皮免受胆汁盐的毒性和去污作用，允许其分泌的同时又不损害周围细胞。ABCB11基因很有可能成为ICP的候选基因。

3 ICP与ABCC2

ABCC2基因定位于人类染色体10q24上，为多耐药糖蛋白MDR2的编码基因。MRP2蛋白位于肝细胞管状膜、胆管细胞及肠细胞顶膜。有机阴离子转运体MRP2（ABCC2）通过排泄一定量的谷胱甘肽促进胆汁流动，ABCC2基因突变可导致结合胆红素和其他负离子结合物分泌功能受损。ABCC2编码序列也影响ICP在南美妇女中的表达。亦有关于新型复合杂合子ABCC 2在妊娠肝内胆汁淤积症中的应用中重点研究了ABCC 2序列变异的表型异质性，认为复合杂合子ABCC 2序列变异是与ICP相关的罕见原因，因此建议应对所有妊娠期胆汁淤积症患者的ABCC2序列变异进行系统的遗传筛查。

4 ICP与NR1H4

NR1H4为法尼类X受体FXR的编码基因。FRX可诱导小管腺苷三磷酸结合盒(ABC)转运蛋白ABCB11、MDR3（ABCB4）和MRP2（ABCC2）的表达，同时抑制碱基外侧牛磺胆酸钠共转运多肽NTCP，FXR在肠道内上调回肠胆汁酸结合蛋白(I-BABP)的表达。在肝细胞中，胆汁酸升高的情况下，FXR与视网膜X受体(RXR)和REG杂合通过诱导胆汁中胆汁酸(BSEP)、有机阴离子(MRP 2)和磷脂酰胆碱(MDR 3)向胆汁中的表达，可以诱导胆汁流出。由此可以看出法尼类X受体(FXR)是肠-肝循环的基础维持及其对胆汁酸刺激的反应所必需。在妊娠晚期，硫酸化孕酮代谢物上升100倍，在ICP 患者中又进一步升高，其中PM3S与患者经历的瘙痒程度直接相关。而PM5S水平能够降低受体FXR的功能，从而影响下游胆汁酸核受体FXR胆汁酸稳态靶功能。

5 ICP与TJP2

TJP2基因定位于9号染色体的长臂上，编码TJP2蛋白（紧密连接蛋白），也被称为ZO-2（闭合带-2）。2014年Melissa等人发现TJP2基因的蛋白质截短突变会导致蛋白定位失败和紧密连接结构的破坏，从而导致严重的胆汁淤积性肝病。Dixon等人首次在ICP队列中检测TJP2基因，发现了一些证据表明TJP2基因参与其中，有三种变异可能会导致ICP的发生，具体作用待进一步大样本数据明确。以上研究表明TJP2有可能成为ICP的候选位点。

6 ICP与ATP 8B1

ATP 8B1基因定位于人类染色体18q21上，负责编码磷脂酰丝氨酸蛋白酶。PFIC 1是编码ATPase基因ATP 8B1/FIC1(家族性肝内胆汁淤积1)严重缺陷的结果。研究表明ATP 8B1突变可引起两种不同的疾病：PFIC 1和BRIC(良性反复肝内胆汁淤积症)。英国学者通过DNA自动测序对照研究，证实ICP中的ATP 8B1突变。此外，ATP 8B1编码的翻转酶与ABCB4协同保护胆汁中的细胞免受胆汁盐的侵害亦表明ATP 8B1基因仍然是参与ICP易感性的可行候选者。因此，我们有理由认为ATP8 B1当选为ICP的候选基因。

综上所述，妊娠期肝内胆汁淤积症发生的分子机制是非常复杂的。目前临床上治疗ICP的一线用药为熊去氧胆酸，可明显降低ICP患者的胆汁酸水平，但其是否能降低围产儿死亡率，改善不良妊娠结局仍待进一步研究。因此本文综述了国内外相关文献，旨在寻找ICP可能的候选位点及其依据，对于进一步发现潜在的基因调控机制，找到治疗ICP药物作用的分子靶点意义深远。