动脉内灌注替罗非班治疗进展性缺血性脑卒中的疗效及安全性

张竹 李东仕 刘新通

进展性缺血性脑卒中(progressive ischemic stroke,PIS)是指发病后6 h～1 周内出现的神经功能缺损症状,经积极临床治疗,但病情仍呈进行性或阶梯式加重,临床上约占脑梗死的1/3,是缺血性脑卒中中较为严重的一种［1］。由于进展性缺血性脑卒中患者大多错过最佳溶栓时间,常预后不佳,目前对于进展性缺血性脑卒中仍无达成共识的有效治疗方案,因此如何有效处理进展性缺血性脑卒中是本领域研究的热点之一。进展性缺血性脑卒中的发病机理中,动脉粥样硬化通常是其始发因素,其中心环节是血小板激活聚集以及由此导致的血栓形成,因此普遍认为最有效的治疗措施是防止血小板聚集［2］。目前在临床上推荐使用的只有阿司匹林和氯吡格雷［3］。替罗非班(Tirofiban)是一种新型抗凝剂,通过拮抗非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa(glycoproteinⅡb/Ⅲa)受体而发挥作用,能剂量依赖性地抑制各种刺激诱导的血小板聚集,消除新形成的血栓,包括含有纤维蛋白的血栓［4］,其可作用于微循环,改善脑灌注［5］。目前,替罗非班广泛应用在急性冠状动脉综合征中,并有循证医学证据支持［6］。国外研究发现急性缺血性脑卒中患者中静脉使用替罗非班可获益,并无增加出血事件［7,8］,静脉或动脉溶栓欠佳的患者动脉内灌注替罗非班能改善罪犯血管血流速度［4,9］。然而替罗非班在进展性缺血性脑卒中治疗是否能获益,存在较大争议［10,11］。本研究对本科收治的53 例进展性缺血性脑卒中患者进行了回顾性分析,比较了动脉应用替罗非班与传统的双抗治疗后疗效差异,并探讨其安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017 年1 月～2018 年10 月就诊的53 例进展性缺血性脑卒中患者作为研究对象,根据治疗方法不同分为实验组(24 例)与对照组(29 例)。对照组男19 例、女10 例,平均年龄(65.27±11.13)岁；实验组男19 例、女5 例,平均年龄(64.89±11.24)岁。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。该项研究通过了本院伦理委员会的批准,并获得患者及家属知情同意。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 所有患者均符合2014 年修订的中国急性缺血性脑卒中诊治指南中脑卒中的诊断标准［12］；经头颅影像学检查［CT/磁共振成像(MRI)］发现有确定的脑梗死部位；入院前没有进行溶栓治疗；入院后早期进行过常规治疗,但1 周内神经功能缺损症状仍然加重,且用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS) 进行评分,与入院时比较增加1 分。

1.2.2 排除标准 年龄＜18 岁或＞80 岁；有血液系统疾病,如出血或有出血倾向者；近1 个月内有外伤或手术者；心、肺、肝、肾器官功能严重受损者；有过替罗非班药物过敏史；女性三期(妊娠期、哺乳期、月经期)患者；严重高血压或经药物控制收缩压＞180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压＞100 mm Hg 者；晚期恶性肿瘤,预期生存期少于3 个月患者。

1.3 方法 对照组患者出现神经功能缺损症状进展后均接受双抗(拜阿司匹灵100 mg,硫酸氢氯吡格雷片75 mg)抗血小板聚集,他汀稳定斑块及支持对症等综合治疗。实验组患者在病情进展后行全脑血管造影术,术中予以责任动脉内灌注替罗非班(10 μg/kg),术后根据病情按0.01 μg/(kg·min)速度维持24 h 泵入,停泵前6 h 予以双抗,后续综合治疗与对照组相同。

1.4 观察指标 由两名神经专科医生分别对患者在治疗前,治疗后24 h、7 d 进行NIHSS 评分,出院时行mRS 评分,比较两组患者的出血情况、死亡情况,治疗后24 h 病情。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前,治疗后24 h、7 d 的NIHSS 评分及出院时mRS 评分比较 治疗前,两组NIHSS 评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后24 h、7 d,实验组的NIHSS 评分均低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。实验组出院时mRS 评分低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前,治疗后24 h、7 d 的NIHSS 评分及出院时mRS 评分比较(±s,分)

表1 两组治疗前,治疗后24 h、7 d 的NIHSS 评分及出院时mRS 评分比较(±s,分)

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.2 两组出血情况及死亡情况比较 实验组血尿2 例、梗死后出血转化2 例；对照组血尿3 例、牙龈出血1 例、梗死后出血转化1 例。实验组出血率16.67%与对照组的17.24%比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。两组均无死亡病例。

2.3 两组治疗后24 h 病情比较 治疗后24 h,对照组病情持续进展率为86.21%(25/29),高于实验组的8.33%(2/24),差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

进展性缺血性脑卒中是神经内科常见的临床疾病,目前对其治疗缺乏共识,进展性缺血性脑卒中的病因研究较多,机制不明,普遍认为大动脉粥样硬化斑块的形成是其发病基础,在某些因素诱发下,血小板激活凝集形成血栓,使血管内腔狭窄或堵塞,不稳定的栓子经反复脱落,使得病情呈阶梯样加重［13,14］。在合适时间窗内溶栓治疗是急性缺血性脑卒中的一种有效的治疗方式,但目前只有不到2%接受重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓［15］,进展性缺血性脑卒中患者大多错过最佳溶栓时间,预后常不佳,近年来血管内介入治疗为卒中患者提供了重要的再通治疗,但接触溶栓或拉栓治疗同样有严格的时间窗限制,对于进展性缺血性脑卒中患者的治疗带来了具大的挑战。

糖蛋白(Gp)Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂是一种高度选择性的血小板拮抗剂,通过可逆阻断纤维蛋白结合受体［5］,有效地抑制血小板聚集。替罗非班是一种高度选择性的GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂,其起效快,给药后作用时间短［16］,已获美国食品和药品监督管理局(FDA)批准,即使是急性冠状动脉综合征48 h 以上也已得到FDA 批准。替罗非班在急性冠状动脉综合征中已得到广泛应用,其安全性及有效性已得到有效验证［6］。然而替罗非班在缺血性脑梗死中应用,尚处于初步研究阶段,有动物实验表明经替罗非班处理的颅内血栓性闭塞所致的脑梗死,预后良好,具有很高的有效性及安全性［17］,Sicbler 等［18］进行替罗非班急性缺血性卒中安全性试验表明,在脑梗死发病后3～22 h 内静脉给予替罗非班治疗,结果显示,替罗非班不会增加出血风险。在为期5 个月的随访过程中,替罗非班组病死率较低。因此,与其他药物比较,替罗非班的治疗时间窗更宽,而且安全有效。有众多研究表明,替罗非班与rtPA/尿激酶联合应用,可提高血管再通率,并无增加颅内出血发生率［19］。国外学者在小样品急性脑梗死患者中动脉内灌注替罗非班同样证实其有效性及安全性［4,9］。本研究对超溶栓时间窗的急性进展性脑梗死患者予以动脉内灌注联合静脉使用替罗非班,患者治疗后24 h、7 d 的NIHSS 评分、出院时mRS 评分明显低于只使用双抗组患者,差异有统计学意义(P＜0.05)。说明替罗非班可显著改善进展性缺血性脑卒中患者神经功能缺损症状,提高日常生活能力。在临床工作中,经常发现联合应用双抗治疗症状仍然加重的进展性缺血性脑卒中病例。在本研究中,尽管对出现神经功能缺损症状进展的患者启动双抗,但绝大部分患者在24 h 内症状仍有持续加重,而启用替罗非班患者则可有效终止症状加重,因而替罗非班可能是一个更好的选择。在出血等不良事件中,替罗非班应用组和双抗组并无统计学差异,说明替罗非班动脉内灌注具有安全有效性,但与溶栓药物相比,替罗非班治疗时间窗更宽。

综上所述,超溶栓时间窗的急性进展性缺血性脑卒中患者应用替罗非班治疗可以有效控制进展性神经功能损害,出血性风险也未见明显增加。颅内动脉内灌注替罗非班不失为一种比较有效安全的处理进展性缺血性脑卒中的措施。鉴于本研究为单中心小样本病例观察,进一步验证替罗非班在进展性缺血性脑卒中的治疗效果需要进行扩大样本以及多中心临床试验研究。