特发性炎性肌病中抗SRP抗体阳性患者的临床特点

熊文中 夏朝霞 钟继

【摘 要】目的：探讨抗信号识别颗粒（SRP）抗体阳性特发性炎性肌病患者的临床特征。方法：采用免疫印迹仪和全自动判读仪测定212例特发性炎性肌病患者血清中抗SRP抗体，比较该抗体阳性与阴性患者的临床特征。结果：抗SRP抗体阳性患者肌痛、肌无力、吞咽困难等症状发生率显著高于抗体阴性者（P < 0.05）。抗SRP抗体阳性患者血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶、肌钙蛋白T等实验室检查水平显著高于阴性组（P < 0.05）。结论：抗SRP抗体阳性的特发性炎性肌病是一种不同形式的炎性肌病，主要表现为四肢近端对称性无力，常伴吞咽困难、血清肌酸激酶水平显著升高，肌电图多数呈肌源性损害，对激素治疗不敏感。

【关键词】 特发性炎性肌病;免疫介导性坏死性肌病;抗SRP抗体;临床特征;实验室指标

特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一组病因不明，主要影响肢体近端肌肉的获得性自身免疫性疾病，通常包括多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、非特异性肌炎（nonspecific myositis，NSM）、包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）和免疫介导的坏死性肌病（immune mediated necrotizing myopathy，IMNM）。1986年REEVES等[1]首次在1例PM患者血清中发现抗信号识别颗粒（SRP）抗体，抗SRP抗体阳性肌病开始引起人们的重视。抗SRP抗体阳性患者的临床表现、病理表现、对治疗的反应与PM并不一致。有关抗SRP抗体阳性肌病的报道见于世界多个国家和地区[2-3]。我国对抗SRP抗体阳性肌病研究较少，现将泸州市人民医院收治的26例抗SRP抗体阳性IIM患者的临床资料报道如下。

1 研究对象

收集2014年10月至2018年3月泸州市人民医院风湿免疫科与神经内科收治的IIM住院患者212例。均满足2004年欧洲神经肌肉病中心（ENMC）公布的IIM分类标准[4]。采集患者完整的病例资料并收集血清，记录患者发病年龄、性别、病程，及皮疹、肌无力/肌痛、咳嗽气促等临床症状，以及相关实验室指标血清肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、心肌标志物、甲状腺功能、肿瘤标志物、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）、补体、CD3+、CD4+、CD8+、抗核抗体（ANA）、心电图和肺高分辨率CT（HRCT），双侧大腿肌肉核磁共振等。

2 研究材料与方法

2.1 抗SRP抗体检测 采用德国欧蒙生物技术有限公司配套的免疫印迹仪和全自动判读仪测定血清中抗异亮氨酰tRNA合成酶（OJ）、甘氨酰tRNA合成酶（EJ）、丙氨酰tRNA合成酶（PL12）、苏氨酰tRNA合成酶（PL.7）、组氨酰tRNA合成酶（Jo-1）、抗SRP抗体，抗干燥综合征（SS）抗原A相对分子质量52 000多肽条带抗体（Ro-52），抗多发性肌炎硬皮病抗體（PM.Scl 75、PM.Sc1 loo），抗Ku抗体及抗Mi.2抗体。将检测膜条经过预处理，血清孵育，酶结合物孵育，底物包被后干燥，通过EUROLineScan软件扫描判读结果，分为阴性（-）、可疑（±）、弱阳性（+）、阳性（++）、强阳性（+++）。

2.2 肺HRCT评分 所有IIM患者肺HRCT由

2位影像学专家在未知患者病情情况下分别读片评分，将双肺上、中、下叶分成6个不同区域，按ILD病变的影像学类型（1级，轻度肺纹理增多;2级，磨玻璃影;3级，实变影;4级，毛玻璃影伴支气管或细支气管扩张;5级，实变影伴支气管或细支气管扩张;6级，蜂窝状改变）和面积计算上述各区域。

2.3 肌肉病理检查 活检部位为肌力中等减弱的肌肉或以肌肉核磁共振的结果选择活检部位，避开肌电图检查的部位。活检的肌肉为三角肌或股四头肌，肌肉取出后常规液氮异戊烷固定并进行冰冻切片，行HE、MGT、ORO、PAS、NADH染色，并在光镜下观察。

2.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以表示，采用t检验;偏态分布的计量资料采用秩和检验（Mann-Whitney U检验）;计数资料采用χ2检验（或Fisher检验）。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 抗SRP抗体阳性与阴性患者的临床症状比较 212例IIM患者中共检出26例SRP阳性，其中男10例，女16例;年龄21～63岁;病程1～60个月;12例为亚急性发病，14例为慢性发病;22例出现四肢近端肌无力，3例仅出现双下肢近端肌无力，8例同时出现远端肌无力，14例伴颈屈肌无力，18例伴吞咽困难，13例伴四肢近端肌肉疼痛，14例伴体质量明显下降，3例伴雷诺现象，5例伴皮疹，8例出现心悸，12例出现呼吸困难。抗SRP抗体阳性与阴性患者之间平均发病年龄、性别、皮疹、肺间质病变、恶性肿瘤发生率组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），抗SRP抗体阳性组肌痛/肌无力、吞咽困难等主诉的发生率显著高于阴性组（P < 0.05）。见表1。

3.2 抗SRP抗体阳性与阴性患者实验室指标比较 ①血清CK检测：26例抗SRP抗体阳性患者CK水平为1094～9320 U·L-1 （正常值20～140 U·L-1）;LDH水平为202～2120 U·L-1（正常值115～220 U·L-1）;肌钙蛋白T水平为160～2916 ng·L-1（正常值 < 14 ng·L-1）。②ANA检测：25例呈阳性（ > 1∶100），1例阴性;其中24例为ANA胞浆型，1例为胞周边型，1例为胞浆着丝点型。③血清肌炎抗体谱检测：26例抗SRP抗体阳性，其中22例强阳性，3例阳性，1例弱阳性。1例伴随MDA-5阳性，16例抗Ro-52抗体阳性（1例弱阳性，2例呈阳性，13例呈强阳性），2例PM/ScL-75弱阳性，1例PM/ScL-100弱阳性，1例抗Ku抗体阳性。无一例并发恶性肿瘤。抗SRP抗体阳性组CK、LDH、肌钙蛋白T水平较抗SRP抗体阴性组显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05）;2组在ESR、CRP、IgM等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

3.3 其他检查结果 心电图：26例患者中，8例出现心电图异常，主要表现为2例左前分支阻滞，2例右束支阻滞，4例房性或室性早搏;10例心脏彩超出现异常，主要表现为主动脉、肺动脉增宽各1例，1例主动脉瓣关闭不全，2例右心长大伴三尖瓣反流，5例心包少量-中量积液;14例经胸部CT检查患有不同程度的肺间质病变。肌电图：26例患者中，25例为肌源性损害，1例上下肢检查未见明显异常，1例同时合并双侧正中神经损害。骨骼肌病理检查：26例骨骼肌病理检查均出现变性、坏死及再生肌纤维，未见确切淋巴细胞聚集、浸润，仅8例见个别淋巴细胞浸润。部分肌束内纤维组织轻度增生，部分肌束间脂肪组织轻度增生，8例见小角化肌纤维。NADH-HR染色见变性、坏死肌纤维处酶活性局灶性浓聚或消失。PAS染色未见肌纤维内糖原成分异常。油红O染色肌纤维内脂质成分未见异常。碱性磷酸酶染色见变性、坏死肌纤维处及散在小血管处酶活性增高。18例肌纤维膜HLA-ABC（+）、13例C5b-9（+）。

3.4 治 疗 所有患者均给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（1 mg·kg-1，每日1次）治疗，同时至少联用一种免疫抑制剂，包括甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺。2例患者同时应用免疫球蛋白（每日20 g，静脉滴注，连用3 d）治疗。

4 讨 论

本研究发现，血清抗SRP抗体阳性患者26例（12.26%），女性较多，患者CK水平显著升高，升高程度与抗SRP抗体水平相关，与文献报道一致[5]。25例（96.15%）以对称性四肢近端无力表现为主，可伴远端无力，近端重于远端，多伴有肌肉疼痛、颈肌无力，关节累及较少，14例（53.85%）伴肺间质病变，与抗体阴性组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），说明SRP抗体可能与合并ILD无关。18例（69.23%）出现吞咽困难，未发现恶性肿瘤和其他结缔组织病。这与WANG等[6]报道的5例抗SRP抗体阳性肌病患者发生吞咽困难3例（60.00%）情况相一致。国外报道吞咽困难是此类患者一个突出的症状[7]，出现率达69%，与本研究一致。常并发其他抗体，合并ANA 25例（96.15%），抗Ro-52抗体16例（61.54%），这些抗体的存在证实了抗SRP抗体阳性坏死性肌病是与自身免疫相关的肌病。病理检查均出现变性、坏死及再生肌纤维，未见确切淋巴细胞聚集、浸润，与文献报道基本相同[8]，对激素疗效差，联合使用免疫抑制剂、免疫球蛋白比单用激素效果好，在减量过程中易复发，需长期激素和免疫抑制剂联合治疗。

抗SRP抗体属于一种肌炎特异性抗体（MSA），在国外IIM中的阳性率为4%～6%[9]，国内阳性率为13%[10]。现有研究表明，抗SRP抗体阳性肌病在亚洲的特发性肌炎患者中可能更常见。肌炎抗体的检查加深了我们对炎性肌病的认识，不同肌炎特异性抗体与临床症状、预后、治疗效果的不同亚组分型相关[11]。根据2004年欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌病研究协作组提出的IIM分类标准，抗SRP抗体肌病属于一种出现血清抗SRP抗体为特点的IMNM。不同于典型的多发性肌炎，具有独特的临床特征和组织病理学特点，临床发病晚，病情重，多为亚急性或慢性起病，主要表现为对称性持续性四肢近端肌无力和肌萎缩，少数伴随四肢远端无力，下肢重于上肢，屈颈肌也可受累，吞咽困难比较突出，一半患者合并心脏受累和肺间质病变[12]，伴雷诺现象和关节炎比较少。所有患者血清CK水平显著升高，CK值的升高程度和抗SRP抗体滴度相关。CK不仅具有诊断价值，还与病情轻重、治疗效果及复发情况有关;但CK的升高程度并不代表肌无力的严重程度[13-14]。骨骼肌病理改变见肌纤维变性、坏死和再生，淋巴细胞浸润不明显，个别出现少量炎性细胞，存在膜攻击复合物（C5b-9）沉积。单用激素疗效不佳，多数联用免疫抑制剂或免疫球蛋白有一定效果，但剂量逐渐减少或停用时易复发。2012年SAVEY等[15]采用血浆置换和利妥昔单抗治疗也取得较好疗效，抗SRP抗体滴度逐渐下降并恢复正常，但是复发患者的抗SRP抗体滴度会再次升高。因此，抗SRP抗体对于炎性肌病的分类、疾病活动、治疗效果等方面具有重要意义。

目前，抗SRP抗体在IMNM中的具體作用机制仍不十分清楚。自身抗原驱动论认为，在感染炎症的肌组织中，一些自身抗体如SRP等可能发生构象改变，从而产生针对SRP自身抗原的抗体及相应的炎症性细胞因子，引起肌炎的发生[16]。也有学者认为，免疫复合物介导的损伤参与其中。MILLER等[17]在抗SRP抗体阳性肌病患者的肌组织毛细血管周围观察到膜攻击复合物（C5b-9）沉积，证实了SRP与抗SRP抗体相互作用形成免疫复合物而损伤肌组织。但是日本学者HANAOKA等[18]研究发现，日本抗SRP抗体阳性的结缔组织病患者中大约1/3没有发生肌病。因此，抗SRP抗体在肌病中确切的作用及意义仍不清楚，尚有待于今后更多的样本及不同人群的研究。

参考文献

[l] REEVES WH，NIGAM SK，BLOBEL G.Human autoantibodies reactive with the signal-recognition particle[J].Proc Nah Aead Sci USA，1986，83（24）：9507-9511.

[2] SUZUKI S，SATOH T，SATO S，et al.Clinical utility of anti-signal recognition particle antibody in the differential diagnosis of myopathies[J].Rheumatology，2008，47（10）：1539-1542.

[3] HENGSTMAN GJD，TER LAAK HJ，VREE EGBERTS WTM，et al.Anti-signal recognition particle autoantibodies：marker of a necrotising myopathy[J].Ann Rheum Dis，2006，65（12）：1635-1638.

[4] HOOGENDIJK JE，AMATO AA，LECKY BR，et al.

119th ENMC international workshop：trial design in adult idiopathic inflammatory myopathies，with the exception of inclusion body myositis，10-12 October 2003，Naarden，The Netherlands[J].Neuromuscul Disord，2004，14（5）：337-345.

[5] BENVENISTE O，DROUOT L，JOUEN F，et al.Correlation of anti-signal Recognition particle autoantibody levels with creatine kinase activity inpatients With necrotizing myopathy[J].Arthritis Rheum，2011，63（7）：1961-1971.

[6] WANG M，SU J，HU HQ，et al.Necrotizing myopathy with anti-signal recognition peptide antibodies：a clinical and pathological analysis of five cases[J].Chin J Neuromed，2014，13（11）：1154-1158.

[7] HENGSTMAN GJ，TERLAAK I-IJ，VREE EGBERTS WT，et al.Anti-signal recognition particle autoantibodies：marker of a necrotizing myopathy[J].Ann Rheum Dis，2006，65（12）：1635-1638.

[8] GRABLE-ESPOSITO P，KATZBERG HD，GREENBERG SA，et al.Immnue-mediated necrotizing myopathy associated with statins[J].Muscle Nerve，2010，4l（2）：185-190.

[9] DIMITRI D，ANDRE C，ROUCOULES J，et al.Myopathy associated with anti-signal recognition peptide antibodies：clinical heterogeneity contrasts with stereotyped histopathology[J].Muscle Nerve，2007，35（3）：389-395.

[10] WANG L，LIU L，HAO H，et al.Myopathy with anti-signal recognition  particle antibodies：clinical and histopathological features in Chinese patients[J].Neuromuscul Disord，2014，24（4）：335-341.

[11] 張美爽，孙阿萍，陈璐，等.免疫介导性坏死性肌肉病四例临床病理分析及随访[J].中华内科杂志，2015，54（1）：35-39.

[12] HENGSTMAN GJ，TER LAAK HJ，VREE EGBETRTS WT，et al.Anti-signal recognition particle autoantibodies：marker of a necrotising myopathy[J].Ann Rheum Dis，2006，65（1）：1635-1638.

[13] 中华医学会神经病学分会.中国多发性肌炎诊治共识[J].中华神经科杂志，2015，48（1）：946-949.

[14] DIMAEHKIE MM.Idiopathic inflammatory myopa-

thies[J].J Neuroimmunol，2011，231（1）：32-42.

[15] SAVEY L，BUSSONE G，LANNUZEL A.Necrotizing myopathy associated with anti-SRP auto-antibodies：transient efficacy of a therapeutic strategy associating plasma exchanges and rituximab[J].Presse Med，2012，41（10）：1035-1037.

[16] SORDET C，GOETZJ，SIBILIA J.Contribution of autoantibodies to the diagnosis and nosology of inflammatory muscle disease[J].Joint Bone Spine，2006，73（6）：646-654.

[17] MILLER T，AI-LOZI MT，LOPATE G，et al.Myopathy with antibodies to the signal recognition particle：clinical and pathological features[J].J Neural Neurosurg Psychiatry，2002，73（4）：420-428.

[18] HANAOKA H，KANEKO Y，SUZUKI S，et al.Anti-signal recognition particle antibody in patients without inflammatory myopathy：a survey of 6180 patients with connective tissue diseases[J].Scand J Rheumatol，2016，45（1）：36-40.

收稿日期：2020-05-25;修回日期：2020-07-03