针刺治疗帕金森病原发性运动症状的Meta分析

周景 李俊龙 李建良 杨继维 王重新

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种好发于老年人的中枢神经系统变性疾病，65岁以上老年人群患病率为1%～2%、85岁以上为3%～5%。有研究显示，到2030年，中国PD患者数将占全球PD患者人数的一半以上[1-2]。PD病理改变主要为路易小体(lewy body,LB)形成导致黑质纹状体通路破坏，尾状核、壳核中多巴胺含量减少[3],发生机制涉及线粒体功能障碍、氧化应激损伤、蛋白质错误折叠、细胞内钙稳态失衡和神经炎症反应等病理过程[4]，但PD的确切病因仍未明确，长期使用多巴胺能药物可能会发生疗效减退、异常运动等不良反应，因此改善PD患者的生存质量尤为重要，许多PD患者寻求针灸作为补充与替代疗法[5]。

中医将PD归于“颤证”的范畴，《灵枢·根结篇》曰：“枢折则骨摇而不安于地，故骨摇者，取之少阳。”这对针刺治疗“颤证”具有指导意义。PD的原发性运动症状包括运动迟缓、静止性震颤、肌肉僵硬及姿势步态障碍，《帕金森病康复中国专家共识》认为针灸对PD的非运动症状具有较好疗效[6]，但未提及针灸对PD运动症状的治疗，已有的针刺治疗帕金森病的系统评价文献[7-10]并未针对运动症状进行分析，因此有必要对针刺治疗帕金森病原发性运动症状的有效性和安全性进行评价。本研究采用Meta分析方法评价针刺治疗PD原发性运动功能障碍，以期为临床实践提供证据。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略与检索词

计算机检索外文数据库：PubMed、EMbase、The Cochrane Library；中文数据库：CNKI、WanFang Data、VIP数据库。追溯所获取文献的参考文献，以补充获取相关文献。

英文检索词包括：Parkinson disease、parkinson’s disease、Idiopathic Parkinson’s Disease、Primary Parkinsonism、acupuncture、Pharmacoacupuncture Treatment、Pharmacopuncture等；中文检索词包括：帕金森、帕金森病、帕金森氏病、帕金森氏症、震颤麻痹、针灸、针刺、针法、刺法、电针、头针、体针和腹针，检索时限均从建库至2018年11月。

1.2 纳入标准

原发性帕金森病患者其性别、年龄、种族、国籍不限；试验组采用针刺或针刺联合西药治疗；对照组采用西药或假针刺联合西药治疗；运用MDS统一帕金森病评定量表(MDS unified-parkinson disease rating scale, MDS-UPDRS)第三部分运动功能检查分量表(MDS-UPDRSⅢ)对原发性运动症状进行分别评定和综合评定；研究类型为随机对照试验。

1.3 排除标准

非中、英文文献；系统评价、综述、医案等非临床试验的文献；帕金森综合征、老年性震颤或帕金森病伴随其他疾病等非原发性帕金森病的研究；重复检出或同一研究重复发表的文献。

1.4 文献筛选

由两名研究者独立筛选文献,提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除重复文献和明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。

1.5 数据提取

两名评价者独立提取所需数据，若意见不一致时，咨询第三位评价员，意见统一后进行数据提取。数据提取内容包括：文献基本信息与文献研究内容。

1.6 文献质量评价

由两位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果，对有分歧而难以确定者则由第三位评价者协助解决。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具进行。

1.7 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差(mean difference，MD)为效应分析统计量，各效应量均提供其95%CI。对结局只提供中位数、上下四分位数而无均值和SD值者，用中位数和四分位换算，估计均值和SD值[11]。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小，若I2≤50%，认为异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行分析；若I2>50% ，认为异质性具有统计学意义，采用随机效应模型。根据可能存在的临床异质性，包括是否使用电针、是否联合西药进行干预及不同的干预时间进行亚组分析或敏感性分析。用Egger检验法判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得相关文献1788篇，经逐层筛选，最终纳入14个RCT[12-25]，包括632例研究对象。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究基本资料

纳入研究的基本资料特征见表1。

2.3 纳入研究方法学风险评估

采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具进行风险偏倚评价，具体情况见表2。14篇文献总的偏倚风险评估结果均是不确定。文献偏倚风险评估图见图2。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本资料特征

注： ①UPDRSIII总分；②UPDRSIII差值； ③UPDRSIII震颤；④UPDRSIII强直；⑤UPDRSIII迟缓。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

图2 纳入文献偏倚风险评估图

2.4 结果分析

2.4.1 UPDRSⅢ总分 共纳入12个RCT[12-15,17-22,24-25]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：针刺治疗可降低帕金森病患者UPDRSⅢ评分[WMD=-4.13，95%CI(-5.24，-3.03)，P<0.00001]，三臂实验中有两组为对照组者[16]，则根据Cochrane手册5.1.0将两组合并后进行分析。见图3。

亚组分析：异质性分析显示P=0.2，I2=73%存在统计学异质性，故采用随机效应模型，结果显示：电针联合西药与假针刺结合西药对降低UPDRSⅢ评分差异无统计学意义；固定效应模型显示电针联合西药与单用西药对降低UPDRSⅢ评分差异无统计学意义。固定效应模型显示针刺联合西药对比西药、针刺对比西药更能降低UPDRSⅢ评分，差异有统计学意义。见表3。

对干预时间≤8周和>8周进行亚组分析，结果显示：两组的实验组与对照组对降低UPDRSⅢ评分差异均有统计学意义。

2.4.2 UPDRSⅢ差值 3个RCT[13,16,23]比较了针刺治疗前后UPDRSⅢ评分的差值。固定效应模型Meta分析结果显示：电针联合西药比单用西药更能降低原发性帕金森病患者UPDRSⅢ评分，治疗前后差异更明显[WMD=3.04，95%CI(1.79，4.30)，P<0.00001]，差异有统计学意义。见图4。

2.4.3 UPDRSⅢ各项运动症状评分 4个RCT[13,17,21,24]比较了针刺治疗前后UPDRSⅢ关于震颤症状部分(20，21)的评分，异质性分析显示P=0.02，I2=71%存在统计学异质性，采用随机效应模型，Meta分析结果显示：针刺治疗可降低帕金森病UPDRSⅢ震颤症状评分[WMD=-0.54，95%CI(-1.05，-0.03)，P=0.04]，差异有统计学意义。见图5。

4个RCT[13,17,21,24]比较了针刺治疗前后UPDRSⅢ关于强直症状部分(22)的评分，异质性分析显示P<0.0001，I2=71%存在统计学异质性，随机效应模型Meta分析结果显示：实验组与对照组对降低帕金森病UPDRSⅢ强直症状评分差异无统计学意义[WMD=-0.68，95%CI(-1.61，0.24)，P=0.15]。见图6。

2个RCT[13,17]比较了针刺治疗前后UPDRSⅢ关于动作迟缓症状部分(23-26)的评分，固定效应模型Meta分析结果显示：实验组与对照组对降低帕金森病UPDRSⅢ动作迟缓症状评分[WMD=0.13，95%CI(-0.29，0.55)，P=0.55]差异无统计学意义。见图7。

2.5 不良事件

共有6篇文献[14,16-19,23]对不良事件进行了报道，其中3篇报道无明显不良事件发生，1篇报道假针刺联合西药组有1例因出现低血压而脱落[13]；1篇报道单用西药组有1例因摔倒后住院而脱落[17]；1篇报道单用西药组有5例肠胃不适，1例开关现象有加重趋势[23]。

2.6 敏感性分析

对结局指标为UPDRSⅢ总分的12篇文献进行敏感性分析，结果显示所有的研究点值均落在最终结果的95%CI中，剔除任意一项对结果的影响均不会超越可信区间，显示Meta分析结果稳健。见图8。

图3 针刺降低UPDRSⅢ总分的Meta分析

表3 针刺治疗帕金森病原发性运动症状的亚组分析结果

图5 UPDRSⅢ震颤评分Meta分析结果

图6 UPDRSⅢ强直评分Meta分析结果

图7 UPDRSⅢ动作迟缓评分Meta分析结果

图8 针刺降低UPDRSIII总分的Meta分析敏感性分析森林图

图9 针刺降低UPDRSⅢ总分的Meta分析Egger检验法回归图

2.7 发表偏倚检测

运用Egger检验法进行发表偏倚检验，P=0.676(>0.05)，其95%CI[-1.376， 2.035]包含0，提示不存在发表偏倚。见图9。

3 讨论

针刺治疗可降低UPDRSⅢ评分，针刺联合西药比单用西药治疗对改善帕金森病原发性运动症状更有效，这一结果在小于等于或大于8周的疗程中均成立，但针刺的即时与远期效应还需进一步探析。Meta分析结果显示：针刺可降低震颤评分，而对降低强直评分和动作迟缓评分的差异无统计学意义，由于对此进行分析的文献较少，该结果还需更多高质量研究进行验证。亚组分析结果显示：电针联合西药与假针刺联合西药差异无统计学意义，分析其原因可能与对照组的假针刺方法有关：其中1篇文献将针刺入皮下0.2～0.5寸作为假针刺，这种皮下浅刺法会产生一定的针刺效应[17]，1篇文献将非穴区皮下浅刺作为假针刺[13]，根据中医学理论，针刺非穴区不能排除络脉的治疗作用[26]，因此假针刺对对照组的治疗作用可能会对实验结果造成影响。有研究显示，针刺对PD潜在作用机制可能是针刺可增强神经营养因子释放，并作为抗氧化剂、抗炎剂和基底神经节神经元活性的调节剂，这些作用可保护多巴胺能神经元免受基底神经节退行性变和神经元活动异常的影响[27]。

本研究也有一定的局限性：(1)对于刺法未进行具体分析，不同取穴方法和针刺手法对PD的治疗效果有待进步一研究；(2)仅纳入中文和英文文献，没有检索灰色文献及其他数据库；(3)大部分文献未提及评价员评分时PD患者所处的“开”或“关”状态，这可能对评分结果产生影响；(4)纳入的部分文献报道了其他运动障碍量表作为结局指标，但由于报告的研究较少，无法进行合并分析。

本研究与既往所发表的Meta分析的不同之处在于，本文着重于分析针刺治疗帕金森病原发性运动症状，以UPDRS运动症状总评分和单项运动症状评分作为结局指标，而非将症状的总评分和治疗有效性一概而论。由于针灸治疗的特异性，临床试验中很难做到对施术者和患者的盲法，但本研究纳入的中文文献却未对评估者实施盲法，且仅有少数中文文献使用正确的随机方法，因此研究者设计随机对照试验时应严格遵循随机、对照、盲法的原则，详细报告随机化方法、分配隐藏，尽可能使用盲法，报告不良事件和脱落病例，还应采用公认权威量表、客观检查数据等作为结局指标，使实验更为真实、有意义，为中医药临床治疗提供更客观、可信的参考。