急性主动脉夹层围术期急性肺损伤与血管紧张素Ⅱ的相关性*

许志锋， 韩振， 吴永前， 冯钢， 任明明， 温远祥， 郭荣龙

北京大学深圳医院心血管外科(广东深圳 518036)

主动脉夹层(aortic dissection, AoD)是在主动脉中层退化、变性及坏死等病变基础上，内膜撕裂，血液从撕裂口灌入主动脉壁，导致主动脉剥离的心血管急症。主动脉夹层患者起病急、进展快、预后差，40%的患者迅速死亡，此后每小时1%患者死亡，5%～20%患者手术期间或手术后不久死亡。急性肺损伤(acute lung injury, ALI)是导致该类患者围术期不良结局的主要原因之一，ALl相关病死率占总体病死率的30%～55%[1-3]。有研究表明，肾素-血管紧张素系统 (renin-angiotensin-system, RAS)稳态失衡特别是肺局部RAS系统稳态失衡参与多种因素诱导的急性肺损伤的病理过程[4-5]其中血管紧张素Ⅱ (angiotensinⅡ, AngⅡ)作为RAS系统中目前已知最强的致炎因子，在促进急性肺损伤的发生具有重要的作用。本研究探讨急性主动夹层围术期AngⅡ与ALI的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2017年1月至2019年1月，北京大学深圳医院心外科连续收治109例急性主动脉夹层患者(发病2周之内)并在入院后24 h内行急诊开放手术或主动脉腔内修复手术治疗。其中,Standford A型23例，Standford B型86例；男性79例，女性30例，年龄38～86岁，平均(47.8±10.8)岁。术前伴有免疫系统疾病的患者；伴有慢性阻塞性肺部疾病，肺部感染的患者；伴有各种急性、慢性心功能衰竭及心功能不全的患者；伴有慢性肾衰、终末期肝病、结缔组织疾病的患者；伴有恶性肿瘤、严重感染的患者以及接受非留体类抗炎药、皮质类固醇、免疫抑制剂和其他影响炎症反应药物的患者均排除在本研究之外。入院后密切监测患者生命体征，应用β受体阻滞剂、亚宁定、硝普钠等药物严格控制心率、血压，尽量保持收缩压在100～130 mmHg，心率70次/min以下。入院时详细记录患者身高，体质量，记录吸烟史，高血压病、糖尿病以及其他系统疾病史。入院完善术前术后检测动脉血气分析。

1.2 手术方法 109例患者入院后均在24 h内完成急诊手术治疗。其中Standford A型23例患者在体外循环低流量选择性脑灌注下开胸行全弓置换+象鼻支架手术治疗，这些病例中同期行Bentall术7例，DAVI手术1例。Standford B型86例患者在数字减影血管造影下行主动脉腔内修复治疗，其中同期行左锁骨下动脉“烟囱”支架或左锁骨下开窗手术治疗58例。

1.3 ALI的临床诊断及分组 根据年中华医学会重症医学分会制定的《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006)》[6]，同时符合以下4点确诊为ALI：(1)急性起病，并存在致病因素；(2)氧合指数(PaO2/FiO2)<300 mmHg；(3)胸X线片显示双肺存在斑片状阴影；(4)肺动脉嵌顿压<18 mmHg，或无左心房压力增高的临床证据。

符合入选标准主动脉夹层患者根据围术期患者发生ALI的情况进行分组：术前、术后均发生ALI的患者为a组；术前未发生但术后发生ALI的为b组；术前、术后均未发生ALI的为c组。

1.4 AngⅡ检测方法 分别于患者入院时，术后24 h，术后48 h 3个时间节点采集静脉血约5 mL，离心取上层血清，采用酶联免疫吸附法(ELASA)按标准操作规程进行血样AngⅡ检测。试剂盒采用南京森贝伽生物科技有限公司人Ang-Ⅱ ELISA试剂盒。

2 结果

2.1 患者一般情况比较 3组患者包括性别、年龄、BMI、吸烟史及高血压病史的临床资料组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

项目总体a组(n=13)b组(n=25)c组(n=71)P值男性[例(%)]79(72.4)9(69.2)17(68.0)53(74.6)0.784年龄(岁)47.0±10.842.8±12.346.7±14.247.9±14.00.474BMI(kg/m2)24.6±4.125.9±4.525.1±4.324.3±3.90.361高血压病史[例(%)]65(59.6)8(61.5)15(60.0)42(59.1)0.986吸烟史[例(%)]38(34.8)5(38.4)8(32.0)25(35.2)0.919发病到入院时间(d)∗1.0(0.2,2.2)0.8(0.2,1.8)1.1(0.3,2.2)1.1(0.2,2.3)0.812

注：*中位数(四分位数)

2.2 主动脉夹层患者ALI发生情况及分组情况 109例急性主动脉夹层患者围手术期出现ALI病例38例(34.8%)。其中a组：发生ALI 13例(11.9%)，b组：发生ALI 25例(22.9%),c组：术前、术后均未发生ALI共71例(65.1%)。

2.3 3组患者围手术期AngⅡ比较 术前3组AngⅡ水平比较，差异有统计学意义(F=29.03，P<0.01)，组间两两比较：术前发生肺损伤患者(a组)AngⅡ水平与未发生急性肺损伤患者(b组与c组)差异有统计学意义(P<0.05)，术前发生肺损伤患者AngⅡ水平高于未发生肺损伤患者;b组与c组差异无统计学意义(P>0.05)

术后24、48 h三组AngⅡ浓度比较，组内差异有统计学意义(F值分别为 95.61，65.62，均P<0.01)。组间两两比较：术后发生ALI患者(a组及b组)其AngⅡ水平与未发生ALI患者(c组)相比差异有统计学意义(P<0.05)，术后发生ALI患者(a组及b组)AngⅡ水平高于未发生ALI患者(c组)。a组与b组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

项目例数术前术后24 h术后48 ha组13109.8±11.5123.6±13.5△113.7±12.9△b组2589.6±10.3∗117.8±12.5△107.3±9.9△c组7186.7±9.7∗90.9±9.087.7±8.8F值29.0395.6165.62P值<0.001<0.001<0.001

注：*与a组术前比较P<0.05；△与c组比较P<0.05

2.4 AngⅡ与氧合指数的相关分析 将AngⅡ与氧合指数(PaO2/FiO2)行Pearson相关分析，提示AngⅡ与氧合指数(PaO2/FiO2)相关性有统计学意义，且呈负相关(r=-0.602，P<0.05)。

2.5 三组患者术后呼吸机使用和ICU停留时间比较 术后呼吸机使用时间三组比较差异有统计学意义(H=13.9，P<0.01),进而进行组间两两比较：a组与b组比较P>0.05,b组与c组及a组与c组均P<0.05。术后ICU停留时间三组比较差异有统计学意义(H=16.9，P<0.01),a组与b组比较P>0.05,b组与c组及a组与c组比较均P<0.05。提示术后合并ALI患者(a组与b组)呼吸机使用时间及ICU停留时间与未合并ALI患者(c组)相比差异有统计学意义，其呼吸机使用时间及ICU停留时间均长于未合并ALI患者(c组)。见表3。

表3 3组术后呼吸机使用及ICU停留时间比较M(P25,P75)

注：*与c组比较P<0.05

2.6 三组术后并发症情况 109 例患者术后有 3 例患者死亡，有 6 例发生严重并发症，2例二次开胸探查，此11例患者术后均合并ALI。

3 讨论

主动脉夹层患者起病急、进展快、预后差，ALI是急性主动脉夹层围手术期常见的并发症，也是导致该类患者围术期不良结局的主要原因之一。本组纳入研究急性主动脉夹层患者109例，围手术期共有38例发生ALI，ALI发生比例为34.8%，这与文献[7]报道的基本一致。合并ALI患者呼吸机辅助时间及ICU停留时间显著高于未发生ALI的患者。同时，ALI还增加了术后病死率，增加ICU停留时间及住院时间，影响疾病转归。本研究术后发生主要并发症，二次开胸探查及死亡的患者均为合并ALI患者，此类患者预后均较差。

虽然急性主动脉夹层经常伴随着低氧血症或急性肺损伤，但其发生机制仍有大量未知。近年来，有文献报导[8]主动脉夹层ALI与严重的系统性炎症反应(SIRS)及凝血-纤溶系统功能紊乱可能存在一定关系，应用激素、乌司他丁等抗炎药物及氨甲环酸等抗纤溶药物对抗SIRS及凝血-纤溶系统功能紊乱对ALI的治疗取得一定效果。虽然如此，主动脉夹层合并ALI患者中仍有不少患者呼吸功能改善并不明显。最近越来越多证据显示RAS系统稳态失衡在ALI/ARDS的致病环节中起到重要的作用[9-10]。研究表明肺内RAS系统非常发达，RAS组件广泛分布于肺血管内皮细胞、肺泡上皮细胞、支气管平滑肌细胞及上皮细胞等部位[11-12]。这些细胞通过自分泌和旁分泌的方式调节器官的生理功能、参与局部组织炎症反应过程[13]。AngⅡ作为RAAS系统的核心，同时作为RASS系统目前已知最强的致炎因子，可能在促进急性肺损伤的发生具有重要的作用。

本研究109例患者，围术期发生ALI与未发生ALI相比，循环内AngⅡ的水平是有显著性差异的，发生ALI的患者循环内AngⅡ水平明显高于未发生ALI的患者。且循环内AngⅡ的水平与患者氧合指数呈负相关，患者循环内AngⅡ的水平越高，氧合指数越低。提示循环系统血管紧张素酶(angiotensinase, ACE)-AngⅡ-血管紧张素受体1(angiotensin receptor1, AR1T)轴活性增高很有可能是推动主动脉夹层患者急性肺损伤进展的一个重要因素。近年来也有学者发现ARDS/ALI患者肺泡灌洗液中的AngⅡ水平远远高于正常对照组[14]，通过抑制或阻断AngⅡ生成有对改善此类患者的预后有不错的效果[15-16]。这些成果为我们治疗急性肺损伤提供了新的思路，通过调节RAS系统稳态有望在改善主动脉夹层合并急性肺损伤患者的肺功能治疗中起到一定的作用。