136例国际医疗器械严重不良事件的统计与分析

赵飞，高明献，刘璞，王洋，张杭瑶，张雨烨，展沁，王守立,

1 苏州大学 卫生与环境技术研究所病理实验室，苏州市，215123

2 江苏省泗洪县人民医院 心内科，泗洪市，223900

3 NAMSA中国实验室，上海市，201499

4 苏州市医疗器械安全性评价中心，苏州市，215123

0 引言

医疗器械产品从研发到成果转化是多学科协同创新的过程，医疗器械产业也是衡量一个国家科技进步和国民经济现代化发展水平的重要指标之一。《中国制造2025》明确把新材料、生物医药及高性能医疗器械作为重点发展的十大领域之一。《“健康中国2030”规划纲要》提出，未来将深化医疗器械流通体制改革、强化医疗器械安全监管、加强高端医疗器械创新能力建设和推进医疗器械国产化进程。医疗器械作为医院医师进行查体诊断、疾病治疗、功能重建的必需设备，其安全性和有效性极大程度影响着患者的生命安全以及检查结果的准确性。获准上市的医疗器械仅是“风险收益比可接受”产品，这些器械在正常使用情况下，可能发生与器械预期效果无关的不良事件。我国国家药品监督管理局（NMPA）把医疗器械不良事件定义为：指获准上市的质量合格的医疗器械在正常使用情况下发生的，导致或者可能导致人体伤害的各种有害事件。我们通过收集近期国际上医疗器械不良事件的信息数据，并进行统计和分析，提出解决相关问题的方法及建议，为我国医疗器械的研发生产及安全性监控提供参考依据，促进我国医疗器械产业持续健康发展。

1 数据和方法

1.1 数据来源

收集2018年10月至2019年5月期间美国食品药品监管局（FDA）[1]、英国药物和保健产品管理局（MHRA）[2]、加拿大卫生部（Health Canada）[3]、澳大利亚治疗产品管理局（TGA）[4]和中国国家食品药品监督管理局（CFDA）[5]5个国家的官方网站所发布的召回信息。

1.2 召回事件级别定义

被实施召回的医疗器械根据医疗器械的缺陷程度和由此引起对人体健康危害的程度分为三级：一级召回是指使用该医疗器械可能或者已经造成死亡或严重伤害的重大安全事件的；二级召回是指使用该医疗器械可能或者已经引起健康危害的；三级召回是指使用该医疗器械引起危害的可能性较小但仍需要召回的。本研究以一级召回信息即严重不良事件为研究对象。

1.3 分析方法

对所收集的严重不良事件按所属产品类型、所属管理类别和召回原因等方面进行统计分析，探讨发生规律及解决方法。产品类型依据中华人民共和国医疗器械分类目录（2018年版）的分类标准[6]。产品的管理类别依据中华人民共和国医疗器械标准管理办法（2017年版）。产品的召回原因参考美国FDA官方公布的信息。

2 结果

2.1 严重不良事件的分类信息

根据上述FDA、MHRA、Health Canada、TGA和CFDA共5个国家官方网站公布的召回信息统计，2018年10月至2019年5月期间共有严重不良事件136例，其中FDA报道32例，MHRA报道16例，Health Canada报道24例，TGA报道56例，CFDA报道8例。根据中华人民共和国医疗器械分类目录（2018年版）的分类标准，将136例严重不良事件所涉及的医疗器械分为17类，具体数据见表1。从表1中可见呼吸、麻醉和急救器械共计27例，占比19.85%，位居第一；无源植入器械及输注、护理和防护器械均是10.29%，这三大类占比达总数的40.43%。这类器械包括除颤器、呼吸机和血管内或组织内移植物等。

表1 严重不良事件分类信息Tab.1 Classification information of serious adverse events

2.2 严重不良事件的管理类别

按照中华人民共和国医疗器械标准管理办法（2017年版）对上述136例不良事件所涉及的医疗器械进行了管理类别的分类，详细数据信息参见表2。从表2中可以看出，Ⅲ类医疗器械管理所占比例高达62.50%，远远高于II类的26.47%和I类的1.47%。由此可见，除颤器、体内植入物和呼吸机等用于支持、维持生命的已上市医疗器械仍然存在着巨大的安全隐患。

表2 严重不良事件医疗器械管理类别Tab.2 Medical device management categories for serious adverse events

2.3 严重不良事件的召回原因

将所统计的医疗器械按照事件发生的原因分类，详细数据信息参见表3。从表3中可以看出，占比位居前三位的原因分别是设计因素、软件因素和组件缺损。医疗器械的风险存在于医疗器械设计开发、生产、流通和使用各个环节。在产品方面就包括产品的固有风险、医疗器械的性能、功能故障或损坏、产品使用说明书内容的错误或缺失等。此外，还有医务人员操作不当以及其他偶然因素等。

表3 严重不良事件发生原因Tab.3 Causes of serious adverse events

3 讨论

各国对医疗器械的召回均有相应的管理规定。我国目前实施的《医疗器械召回管理办法》由国家食品药品监管总局以总局令第29号于2017年1月25日发布。根据规定，召回的有缺陷的医疗器械产品包括：①正常使用情况下存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险的产品；②不符合强制性标准、经注册或者备案的产品技术要求的产品；③不符合医疗器械生产、经营质量管理有关规定导致可能存在不合理风险的产品；④其他需要召回的产品。

对于医疗器械不良事件的发现和原因的分析能够避免和减少同类不良事件的发生,控制潜在风险,确保医疗器械的安全有效[6]。如表3所示，设计缺陷所致的固有安全性不足是导致不良事件的主要原因，包括了医疗器械的设计及其适用软件的设计，二者共同决定着器械的固有安全性。

通过表3可知有很多医疗器械由于设计因素和软件因素被召回。例如，2019年5月8日澳大利亚所有飞利浦EPIQ和Affiniti超声系统配备软件4.0版本的召回，是因为当使用患者数据输入（PDE）屏幕上的编辑功能时，一个患者的图像可能会意外地移动到另一个患者的文件夹中，可能导致误诊。如在2019年5月16日用于球囊扩张的介入设备Portico Solo Re-Collapsible Access System的召回是因为护套外径移出尖端可能存在从尖端表面到可扩张护套外表面的平滑过渡的损失。再例如2018年11月1日FDA召回的主动脉内球囊反搏泵（IABP）正是因为设计时对使用气压的考虑不足，导致在3 200 ft（1 ft=30.48 cm）海拔高度以上使用时，主动脉内球囊反搏泵的自动充填过程有出现故障或失灵的可能。设计缺陷可能引起器械的功能障碍，使其功能无法达到预期效果甚至完全丧失。

医疗器械配套使用的软件上的缺陷也可导致严重的不良事件。随着计算机行业的发展，越来越多的软件被开发用于医疗行业，例如，医疗器械功能程序化软件、诊断图像处理软件、诊断数据处理软件等。其中，急救设备、病人生命维持设备的功能程序化软件缺陷造成的影响最为严重。如在部分批次的LIFEPAK 15除颤器在发生电击后会出现锁定状态，监视器为空白显示，LED指示灯亮表示设备已通电，但键盘和设备功能无响应，这可能导致必要治疗的延迟，对患者的生命安全造成严重伤害。

在一次性使用的医疗器械，普遍存在着生物交叉感染的潜在危害，应该在使用说明书中重点强调对重复使用的警告和对重复使用可能造成的不良后果的警告。而在实际调查中发现，一次性输液器问题频发可能是因为设计师在设计时分析不足，或是开发时对于风险的预测评估不足或不够合理、可行。

此外，操作不当也是不良事件的隐患。例如2018年12月23日加拿大报道了一起DRAEGERWERK AG &CO.KGAA's Disposable Breathing Circuits一次性呼吸回路产品召回事件，召回原因是未根据产品设定的呼吸回路连接而错误地导致未连接麻醉机，使得患者的生命安全受到威胁。再如2019年5月21日美国的一起不良事件案例中，EV1000 Clinical Platform由于人为导致的电气短路问题，使得液体进入交流电源插座可能引发火灾。

4 相关建议

4.1 在研发阶段产品设计者需重视临床前安全性检测数据报告

医疗器械和药品的非临床研究类似，是首次应用到人类的最后一道屏障，研究结果显示质量的高低直接决定应用风险的大小。但医疗器械的安全性评估的依据和药物不同，药物均需要体内和体外评估，且评估标准均已形成系统。医疗器械的评估目前没有统一的标准，评估依据只能来源于文献研究和技术资料，因此在有效性和安全性方面即使是同类产品也会出现不同的评估结果。如果评估机构的检测部门能与产品设计者共同就试验方案的设计及出现的某些可疑结果进行交流，则可以早期提示某些可能存在的安全隐患。比如，用于检测某些材料的细胞毒性作用，其检测结果取决于材料浸泡液的制备、毒性指标的选择和动物实验的周期等。再比如某些内植物的生物相容性检测，组织病理学检测不仅可以发现毒性作用（异物排斥或者免疫学损伤），还可以有效评估产品的有效性，由于病理形态学观察很难全部采用量化指标呈现在最终报告中，相关的信息交流就极为必要。比如血管支架材料可以刺激血管内皮细胞增生，为防止过度增生导致支架失效，将某些抗增殖的药物（比如抗肿瘤的化疗药物）进行涂层设计，在评价细胞增生指标时，病理形态学结合分子病理学技术可以鉴别细胞死亡是由于药物的作用还是由于局部支架压迫导致的萎缩。笔者所在学科是一个病理学医、教、研相结合的学科，定期就检测服务过程中出现的可疑（或罕见）情况进行集体读片、会诊和讨论，目的是探讨如何运用组织病理学和分子病理学手段为产品临床前安全性和有效性检测提供更客观可靠的循证依据。若产品设计人员或者送检单位的研发人员能参与到相关可疑问题的交流，甚至参与到毒性病理学阅片和会诊，就可在上市前获取产品设计的优化机会，少走弯路，从而降低生产成本和临床应用风险。

4.2 加强评估机构能力建设中的人才队伍建设

近年来，复杂医疗器械、全新材料产品、药械组合产品等医疗器械产品不断涌现，给医疗器械的非临床研究带来了新的挑战。实验室检测分析手段的先进性也在日益提高，如Micro-CT、全自动生化分析仪、常规病理自动染色机、自动免疫组化机、全景扫描仪和图像分析仪等，大大提高了实验室的工作效率和检测结果的可靠性。但在医疗器械的非临床研究过程中，人是整个研究过程的绝对主导者。从实验设计、实验操作到总结报告撰写等一系列具体过程，及过程中所涉及到的动物模型的选择、模型成功的鉴定标准、动物器官的病理学观察、器官组织取材等，皆由人完成。因此，实验人员科学研究素养、经验水平及其研究领域的广度深度都会对安全有效性评价结果造成直接影响，进而影响到被测试医疗器械安全有效性结论。

但现阶段，我国在医疗器械非临床前研究方面尚没有相应的质量管理规范和相关的质量控制文件出台和实施，尤其是对从事动物实验和组织病理学检测分析人员的资质要求没有形成共识性要求及体系。目前在国内各个评估机构从事药物或医疗器械安全性分析的病理学家大致来源于动物医学（包括兽医学）、毒理学和临床病理学不同领域，所持有的从业资质分别为兽医资格、毒理学资格和临床执业医师资格。由于安全性检测属于毒理学的研究范畴，有效性评价又需要结合兽医病理学或临床医学背景知识，这就提高了毒性病理学行业的入门门槛。毒性病理学是一个独立的学科，主要是研究化学物质引起疾病发生发展规律的科学。利用传统病理形态学手段，观察和分析机体组织结构的变化，用正确的病理学术语加以记录和描述，为产品的临床前安全性研究提供重要依据。近年来，随着我国生物医药和医疗仪器产业的发展，对毒性病理学的需求也不断增加，中国毒理协会、中国畜牧兽医学会和中国药学会几乎是同期分别成立了毒性病理专业委员会，相关委员会成员也在快速增加。三个协会的共同努力有望推动我国毒性病理从业资格统一的规范管理，与发达国家在人才队伍建设方面缩短差距。尤其是随着国际CRO企业的国内入驻数量的增加，和国家对于生物样本组织出境检测的严格禁止，对本土毒性病理学人才培养和研究能力提高的需求更为迫切。

4.3 产品说明书设计不容忽视

说明书内容的缺失或不明确也使得医疗器械在实际使用中出现了问题。例如2019年5月6日澳大利亚发布的MAHURKAR急性导管ARTG召回事件，召回原因就在于使用说明书（IFU）中和MAHURKAR急性导管上印刷的灌注体积值高于填充每个腔所需的体积。一份详细易懂，可读性强的产品说明书对于使用过程中医护人员的操作有至关重要的影响，这也涉及到医疗器械研发过程中非常重要的人因工程和可用性研究的范畴，也即如何在医疗器械研发过程中考虑到人的因素，如何在产品开发过程中避免操作使用者在特定临床环境中因操作失误带来的临床使用风险。此外，还应该列出器械的有效使用年限、保养方法和使用环境的限制等，最大程度避免因为说明书信息不全而引起的不良事件。

4.4 加强对操作者的使用培训

手术室、急救室、诊疗室所使用的医疗器械发生不良事件大多由于功能障碍和过程控制，该类器械的管理类别大多为第三类，所以出现问题时对病人的伤害将是巨大的，这对医疗器械的操作者提出了更高的要求。如在加拿大卫生部2018年12月23日发布的DRAEGERWERK AG＆CO.KGAA的一次性呼吸电路召回事件中，由于操作者呼吸回路连接不正确而未与麻醉机连接。相关部门定期对操作者的操作水平进行考核十分必要。考核要全面客观，从理论到操作都要严格严谨，考核时间也应遵循抽查原则，避免操作人员为了准备考试而提前突击，不能将考核落到日常的工作实处。目前的远程实时转播技术、图像传输和5G技术等均为操作者的培训提供了有力条件。建议有条件的企业综合运用上述技术构建我国医疗器械临床应用的远程培训中心，通过平台建设整合各类型产品临床应用的教学培训资源，有望降低这类风险。

4.5 医院管理责任感加强

医院应规范采购程序，以实用性和安全性为第一原则。采购前应充分了解该产品在市场上的使用情况，有无不良记录等，杜绝“三无”产品和质量有问题的产品进入医院[7]。对于购入的医疗器械，医院应采用三级保养制度，真正落实好平时的保养工作和一级、二级的保养制定，做好专业检修工作,尽快解决故障[8]。此外，医院应重视操作人员的专业技能培养和训练，只有操作人员熟练掌握医疗器械的运作原理和保养方法，医疗器械才能充分发挥作用，使用寿命也能最大化。如今，不少医务人员缺少责任意识，在没有充分消毒的情况下对病人使用医疗器械，导致病人出现感染。研究报告显示，清洁切口手术感染率0.37%、清洁—污染切口手术感染率0.40%、污染切口手术感染率4.88%、感染切口手术感染率7.14%[9]。对医疗器械的消毒灭菌在治疗过程中至关重要。除此以外，有些医务人员甚至没有熟练掌握医疗器械的使用方法，“操作失误”导致了许多本可以避免的不良事件的发生。因此，广大医务人员需要增强紧迫感与责任感，树立良好的医德意识，把医疗器械的使用安全性放在第一位。

4.6 相关部门加大监管力度，完善监测评价体系

目前，世界上不少国家，例如美国、加拿大、澳大利亚等都建立了相对完整的监管体系和召回制度，对医疗器械召回事件进行汇总和分类。国内相关部门在严格遵照《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械召回管理办法》的前提下，适当吸取他国积累的经验，提高我国医疗器械召回事件数据库的透明度，使国内的监测工作得到推进和改善。据调查，医疗器械不良事件监测主体表现不佳，药品监管部门受访者认为企业在监测工作中表现十分到位的仅占5.88%，基本到位的占35.29%，不太到位的占50.98%，完全不到位的占7.85%；认为使用单位在监测工作中表现基本到位的占47.06%，不太到位的占49.02%，完全不到位的占3.92%[10]。可见，国内的监管力度急需要加强。相关部门可以选取国内各年份的医疗器械不良事件监测数据报告作为研究指标，经过综合评定与数据的处理，提出合理的监管方法。

4.7 生产企业信息化管理医疗器械档案，保证医疗器械的数据完整性

英国药监局（MHRA）指南中指出，数据完整性应能保证在数据的整个生命周期内，所有数据均完整、一致和准确。我国的生产质量管理规范（GMP）也有相应要求，如生产记录必须完整准确；记录应及时，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉等。然而，自从2015年FDA和欧盟多次因为数据完整性问题给国内多家企业开出警告信，数据完整性问题已经成了整个行业关注的焦点[11]。因此，国内企业需要严格遵照《MHRA GMP数据完整性定义和行业指导原则》和《FDA数据完整性和 cGMP合规指南草案》等规范，实事求是，杜绝造假，确保医疗器械档案的完整。随着医疗水平的不断提高，医疗器械的档案数据更多、信息量更大、涉足更广，为确保数据的完整性，必须做到数据管理的高效利用。通过电子信息技术处理，将医疗器械档案合理分类，档案信息正确登记汇编，方便后期的检索使用，提高临床应用器械的高效利用率。