经颅磁刺激用于脑卒中后患者运动功能障碍康复治疗的研究进展

俞风云 朱玉连 姜从玉

摘 要 经颅磁刺激技术的临床应用为脑卒中后患者的功能康复提供了一种新型、高效的治疗方法，其改善脑卒中后患者的运动、语言、吞咽和认知等功能障碍的疗效显著。本文概要介绍经颅磁刺激用于脑卒中后患者运动功能障碍康复治疗的研究进展。

关键词 经颅磁刺激 脑卒中 康复治疗

中圖分类号：R493； R743.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）05-0001-05

Application of transcranial magnetic stimulation in the rehabilitation of motor dysfunction after stroke*

YU Fengyun1， 2**， ZHU Yulian1， 2***， JIANG Congyu2

（1. School of Kinesiology， Shanghai University of Sport， Shanghai 200438， China； 2. Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The clinical application of transcranial magnetic stimulation （TMS） can provide a new and efficient treatment method for functional rehabilitation after stroke， and it has a significant effect on the improvement of functional disorders such as motor， language， swallowing and cognition after stroke. The research progress of TMS in the rehabilitation of patients with motor dysfunction after stroke is outlined in this article.

KEY WORDS transcranial magnetic stimulation； stroke； rehabilitation

脑卒中是全球人口主要死因之一。统计显示，2016年全球新发脑卒中患者数为1 370万人，存在脑卒中后遗症的患者数为11 640万人，死于脑卒中的患者数为550万人[1]。尽管随着医疗技术的发展，各国脑卒中所致死亡率逐年下降，但依旧有高达80%的患者会在脑卒中后残留不同程度的运动功能障碍[2]，严重者丧失劳动能力，给家庭和社会带来沉重的经济负担。

经颅磁刺激是近年来医学领域的研究热点之一，其已用于脑卒中后功能障碍患者的康复治疗并取得了一定的进展。研究证实，经颅磁刺激不仅可通过测量脑卒中后患者是否存在运动诱发电位以判断其皮质脊髓束的完整性来预测患者的预后，而且还能有效促进脑卒中后遗症患者的功能恢复，特别是脑卒中后上肢运动功能障碍患者的功能恢复[3-4]。不过，对比性的探讨经颅磁刺激用于脑卒中后不同时期患者的疗效的研究较少，经颅磁刺激用于脑卒中后患者功能恢复的最佳治疗窗尚不清楚。本文主要介绍经颅磁刺激用于脑卒中后不同时期患者运动功能障碍改善的研究结果。

1 经颅磁刺激的工作原理

经颅磁刺激是利用电磁感应原理使电流经过磁头产生高强度的瞬时磁场，后者作用于大脑皮层，在大脑内部形成感应电流，从而影响神经细胞膜的电位。当磁刺激强度超过大脑的兴奋阈值时甚至能诱发动作电位，通过表面肌电图可观察到由此产生的肌肉收缩[5]。目前，关于经颅磁刺激激活神经回路的机制仍不完全清楚，有可能是皮层神经元直接兴奋或跨突触兴奋的结果[6]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）是重复进行的、有规律的经颅磁刺激，其可1次连续释放≥2个脉冲，较单一脉冲产生更大的效应。现普遍认为，rTMS的调节效应取决于所用频率：低频（≤1 Hz）刺激能抑制神经元放电，高频（≥5 Hz）刺激能使神经元去极化，低、高频刺激可分别产生抑制和增强皮质兴奋性的作用[7]。

2 经颅磁刺激治疗的作用机制

脑部缺血后大脑具有激活、调配邻近脑区功能补偿受损脑区缺失功能的能力，这主要通过调节大脑代谢、皮质映射变化和病灶周围非受损脑区组织来实现[8-9]。脑卒中后上肢运动功能障碍患者的功能恢复很大程度上与大脑内部组织的重组有关。动物研究表明，rTMS具有保护神经、供给神经营养、促进神经修复和再生[10-11]以及缩小梗死面积等作用，能有效改善脑卒中后患者的运动功能障碍[12]。

目前，关于rTMS改善脑卒中后患者运动功能障碍的作用机制尚不明确。不过，由于脑卒中后不同时期时患者大脑的环境、状态、兴奋性等变化不一致，所以rTMS在用于脑卒中后不同时期患者时的作用机制也不完全相同。Lefaucheur[13]认为，在脑卒中后慢性期应用rTMS刺激受损的大脑皮层是为了募集或激活代偿通路，并增强大脑适应性的可塑性；在脑卒中后急性期应用rTMS刺激周围神经区的神经元则可减少神经元的死亡，提高神经元的存活率，促进其功能恢复。

2.1 脑卒中后急性期时应用rTMS

脑卒中后急性期患者大脑皮质的兴奋性下降、功能紊乱、血管水肿和半球间失衡等是导致其运动功能障碍加重的重要因素。临床医生和研究者均认为，对脑卒中后急性期患者，提高康复治疗结局的关键在于尽早逆转上述现象并恢复剩余运动网络中的皮质兴奋性，促进患者自主运动时的募集活动，尽可能改善功能障碍[14]。脑卒中后急性期患者的大脑也存在部分自发性的恢复过程，如减少脑水肿程度、血管新生和轴突发芽等。脑卒中后急性期康复治疗在保护神经元并减少其功能缺损、降低脑卒中后并发症发生率、提高患者运动功能和日常生活活动能力等方面均具有非常重要的作用。其中，此时应用rTMS治疗更是不可或缺的，十分有利于促进患者的神经可塑性及其恢复[15]。

突触可塑性是指大脑在损伤或周围环境改变时可调节突触连接强度的能力，是大脑学习和记忆的生物学基础，是大脑健康运行的基本机制[16]。rTMS可诱导突触可塑性[17]，尤其是用于脑卒中后急性期患者时促进突触可塑性的作用明显[18]。应用高频rTMS刺激大脑皮层能促进突触后膜上α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体的表达，从而导致突触的整体强化，产生类似于长时程增强的效果[17]。研究还发现，连续14 d应用高频rTMS刺激大鼠脑皮层能增加其齿状回神经的数量[19]。rTMS可通过提高运动皮层的兴奋性来促进运动学习和诱发运动恢复，提高皮层神经的可塑性[20]。因此，对脑卒中后急性期患者，rTMS的主要作用是减少神经元死亡，刺激周围存活神经元来提高神经元的存活率，进而促进患者功能恢复。

2.2 脑卒中后慢性期时应用rTMS

McDonnell等[21]对112项研究的荟萃分析发现，脑卒中后慢性期和急性期患者的皮质兴奋性差异很大。在脑卒中后急性期和慢性期，患者患侧半球静息运动阈值（rest motor threshold，RMT）的变化都在相同方向上，即患侧半球RMT均高于健侧半球RMT。但在其他指标上，脑卒中后急性期和慢性期之间均存在差异，如急性期患者患侧皮质静息期的持续时间较健侧长，而慢性期患者患侧皮质静息期的持续时间较健侧短。McDonnell等[21]的荟萃分析还发现，在脑卒中后急性期和慢性期，患者患侧大脑半球的初级运动皮质兴奋性均低于健侧半球和健康对照者。急性期患者患侧半球的短间隔皮质内抑制明显低于健侧半球和健康对照者，而慢性期患者则无这种明显差异。在脑卒中后急性期或慢性期，患者健侧大脑半球的皮质兴奋性与健康对照者间基本上没有差异。以上发现与其他研究得出的结论一致，即脑卒中后慢性期时患者患侧的皮质兴奋性较低，此时患侧病灶区环境较为稳定，患侧半球大脑神经的可塑性降低[22-23]。因此，对脑卒中后慢性期患者，rTMS的主要作用是提高患者患侧的皮质兴奋性，募集或激活代偿通路，同时增强其大脑适应性的可塑性[24]。

3 rTMS用于脑卒中后不同时期患者的研究结果

关于脑卒中后不同时期的时间界定尚未达成共识，但研究者通常采用如下划分方法[25]：脑卒中后<24 h为超急性期，1 ～ 7 d为急性期，8 d ～ 1个月为亚急性期，1个月以上～ 6个月为慢性期。临床上一般将脑卒中后超急性期、急性期和亚急性期3个时期（即脑卒中后1个月内）统称为脑卒中后急性期[26]。目前，rTMS已广泛用于脑卒中后慢性期患者的功能恢复，但用于脑卒中后急性期患者还不普遍，主要原因是此时应用的安全性和疗效尚未完全明确。

3.1 用于脑卒中后急性期患者以促进其功能恢复

许多康复治疗指南均推荐，由于在脑卒中后早期调节脑内环境有利于促进神经可塑性及其恢复，故应尽早对脑卒中后患者进行康复治疗。研究显示，与在脑卒中后慢性期开始康复治疗相比，在脑卒中后急性期即开始康复治疗能提高患者的独立能力并获得更优的康复治疗效果[14]。

近年来，越来越多的研究开始探索rTMS用于脑卒中后急性期患者的临床疗效。Khedr等[27]评价了2种不同频率（3和10 Hz）的rTMS对脑卒中后急性期患者运动皮质兴奋性和运动功能恢复的影响。研究共纳入48例急性缺血性脑卒中后5 ～ 15 d[平均（6.50±3.63）d]的患者，他们被随机分为3 Hz rTMS组、10 Hz rTMS组和假刺激组。rTMS的刺激强度分别为130%和100% RMT，刺激部位均为患者患侧半球初级运动皮质区。结果发现，患者对rTMS的耐受性良好，未出现治疗相关的不良反应；3组患者的运动功能均随时间延长而有不同程度的恢复，但2组rTMS组患者的运动功能恢复程度明显优于假刺激组；rTMS组患者患侧半球的皮质兴奋性提高，而健侧半球的皮质兴奋性无明显变化。Chang等[28]对脑卒中（包括脑梗死和脑出血）后6 ～ 28 d[平均（16.3±6.9）d]的患者进行高频（10 Hz）rTMS，结果发现可改善患者的上肢运动功能，且患者上肢运动功能恢复的程度与其皮质脊髓束功能的完整性和脑源性神经营养因子的基因型呈正相关性。Guan等[29]对脑梗死后（4.6±3.7）d的患者进行高频（5 Hz）rTMS并随访1年，结果显示可促进患者运动功能的恢复，且患者上肢运动功能改善的效果持续1年，与Khedr等[27]的研究结果一致。

除高频rTMS外，对脑卒中后急性期患者应用低频rTMS刺激健侧也较常见。Matsuura等[30]对脑卒中后平均为9.6 d的患者进行1 Hz rTMS，刺激患者健侧的运动皮质区，结果发现可改善患者受影响的上肢的运动功能和手的灵活性。Zheng等[31]对112例脑卒中后平均为19 d的患者进行1 Hz rTMS联合虚拟现实训练，结果显示可改善患者的上肢运动功能，其中rTMS有利于患者上肢运动功能和手功能的恢复，提高患者的生活质量。

3.2 用于脑卒中后慢性期患者以促进其上肢运动功能恢复

rTMS已在临床上广泛用于脑卒中后慢性期患者，成为脑卒中后慢性期患者康复治疗的一种相对成熟的有效治疗手段。对脑卒中后慢性期患者，越早进行rTMS的疗效越好。Pellicciari等[32]对接受rTMS治疗的脑卒中后患者的皮质重组过程进行了动态追踪，证实脑卒中后患者的大脑皮层活动会随时间延长而变化，其中在脑卒中后40 d后被rTMS诱发的皮层活动明显增多。Brodie等[33]对脑卒中后6个月以上的患者进行5 Hz rTMS联合患側上肢任务训练治疗，并使用自定义的任务软件对患者的运动表现进行评估，结果发现与单纯跟踪任务训练组患者相比，联合治疗组患者患肢完成跟踪任务时的响应时间、最大速度和总任务距离均获得更大的提高，且2组患者均未出现任何不良反应。高频rTMS用于脑卒中后慢性期患者有效、安全。

Fregni等[34]应用低频rTMS刺激脑卒中后1年以上患者的健侧半球，结果发现可改善患者的手运动功能。Brodie等[33]和Harvey等[35]的研究也得到了相似的结果。Tosun等[36]对脑卒中后（50±40）d的患者进行rTMS联合肌肉电刺激治疗，结果显示虽然患者的肌张力没有获得明显改善，但其上肢Fugel-Meyer评定量表评分、运动功能指数评分和独立能力均有明显提高。

临床上还在研究rTMS联合其他治疗手段治疗，以提高脑卒中后慢性期患者上肢运动功能的改善程度。例如，Kakuda等[37]利用6年的临床數据分析了低频rTMS联合作业治疗改善脑卒中后慢性期患者上肢运动功能的效果，结果显示联合治疗可有效改善患者的上肢运动功能，但因研究无对照组，改善程度的提高幅度不明。Kakuda等[38]还对5例脑卒中后1年以上的患者进行了强化rTMS联合作业治疗，在6 d内对患者进行10次低频rTMS，结果发现所有患者的Fugel-Meyer评定量表评分均有提高，完成Wolf运动功能测试的总执行时间均减少，手的握力和捏力也均获改善。Emara等[39]的研究发现，rTMS改善脑卒中后慢性期患者运动功能的效果可持续12周。

4 结语

现有的研究表明，rTMS用于脑卒中后急性期和慢性期患者均相对安全，是促进这些患者运动功能恢复的有效治疗手段。不过，关于rTMS用于脑卒中后患者上肢运动功能恢复的最佳治疗窗目前仍未确定，还需进行更多的影像学、生理学和临床研究。在脑卒中后急性期，脑内分子、网络水平的变化特别活跃，脑的自我修复进程较快，此时应用rTMS有利于患者的脑功能调节和运动功能恢复；在脑卒中后慢性期，应用rTMS则可激活或募集代偿通路，促进患者部分受损功能的恢复。由于脑卒中后患者的功能恢复进程存在特异性，且受多种因素如受损部位及其程度、rTMS参数等的影响，rTMS促进患者上肢运动功能恢复的效果也存在个体差异性。尽管rTMS用于脑卒中后患者康复治疗还存在一些亟待解决的问题，但其安全性和促进患者上肢运动功能恢复的疗效均已得到一定程度的证实。为使rTMS在脑卒中后患者功能障碍恢复中发挥更好的作用，今后应进一步研究以找出其最佳治疗窗和治疗参数。

参考文献

[1] GBD 2016 Stroke Collaborators. Global， regional， and national burden of stroke， 1990-2016： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 [J]. Lancet Neurol， 2019， 18（5）： 439-458.

[2] Ouriques Martins SC， Sacks C， Hacke W， et al. Priorities to reduce the burden of stroke in Latin American countries [J]. Lancet Neurol， 2019， 18（7）： 674-683.

[3] Beaulieu LD， Milot MH. Changes in transcranial magnetic stimulation outcome measures in response to upper-limb physical training in stroke： a systematic review of randomized controlled trials [J]. Ann Phys Rehabil Med， 2018， 61（4）： 224-234.

[4] Dionísio A， Duarte IC， Patrício M， et al. The use of repetitive transcranial magnetic stimulation for stroke rehabilitation： a systematic review [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2018， 27（1）： 1-31.

[5] Barker AT， Shields K. Transcranial magnetic stimulation： basic principles and clinical applications in migraine [J]. Headache， 2017， 57（3）： 517-524.

[6] Di Lazzaro V， Profice P， Ranieri F， et al. I-wave origin and modulation [J]. Brain Stimul， 2012， 5（4）： 512-525.

[7] Agarwal S， Koch G， Hillis AE， et al. Interrogating cortical function with transcranial magnetic stimulation： insights from neurodegenerative disease and stroke [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2019， 90（1）： 47-57.

[8] Merzenich MM， Nelson RJ， Stryker MP， et al. Somatosensory cortical map changes following digit amputation in adult monkeys [J]. J Comp Neurol， 1984， 224（4）： 591-605.

[22] Tarkka IM， K？nonen M， Pitk？nen K， et al. Alterations in cortical excitability in chronic stroke after constraint-induced movement therapy [J]. Neurol Res， 2008， 30（5）： 504-510.

[23] K？nonen M， Tarkka IM， Niskanen E， et al. Functional MRI and motor behavioral changes obtained with constraintinduced movement therapy in chronic stroke [J]. Eur J Neurol， 2012， 19（4）： 578-586.

[24] Lefaucheur JP， André-Obadia N， Antal A， et al. Evidencebased guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） [J]. Clin Neurophysiol， 2014， 125（11）： 2150-2206.

[25] Richards CL， Malouin F， Nadeau S. Stroke rehabilitation： clinical picture， assessment， and therapeutic challenge [J]. Prog Brain Res， 2015， 218： 253-280.

[26] 黃如训. 缺血性脑卒中的分型分期治疗[J]. 心脑血管病防治， 2003， 3（1）： 6-8.

[27] Khedr EM， Etraby AE， Hemeda M， et al. Long-term effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor function recovery after acute ischemic stroke [J]. Acta Neurol Scand， 2010， 121（1）： 30-37.

[28] Chang WH， Uhm KE， Shin YI， et al. Factors influencing the response to high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with subacute stroke [J]. Restor Neurol Neurosci， 2016， 34（5）： 747-755.

[29] Guan YZ， Li J， Zhang XW， et al. Effectiveness of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） after acute stroke： a one-year longitudinal randomized trial [J]. CNS Neurosci Ther， 2017， 23（12）： 940-946.

[30] Matsuura A， Onoda K， Oguro H， et al. Magnetic stimulation and movement-related cortical activity for acute stroke with hemiparesis [J]. Eur J Neurol， 2015， 22（12）： 1526-1532.

[31] Zheng CJ， Liao WJ， Xia WG. Effect of combined lowfrequency repetitive transcranial magnetic stimulation and virtual reality training on upper limb function in subacute stroke： a double-blind randomized controlled trail [J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci， 2015， 35（2）： 248- 254.

[32] Pellicciari MC， Bonni S， Ponzo V， et al. Dynamic reorganization of TMS-evoked activity in subcortical stroke patients [J]. Neuroimage， 2018， 175： 365-378.

[33] Brodie SM， Meehan S， Borich MR， et al. 5 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation over the ipsilesional sensory cortex enhances motor learning after stroke [J/OL]. Front Hum Neurosci， 2014， 8： 143 [2019-11-03]. doi： 10.3389/ fnhum.2014.00143.

[34] Fregni F， Boggio PS， Valle AC， et al. A sham-controlled trial of a 5-day course of repetitive transcranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere in stroke patients [J]. Stroke， 2006， 37（8）： 2115-2122.