临床试验研究者伦理意识提升的重要性及策略分析＊

王 晶，刘清泉

（首都医科大学附属北京中医医院 北京 100010）

在全面深化医疗体制改革的大背景下，北京市深化医药卫生体制改革总体要求，首都医科大学附属北京中医医院（总院）先后托管了顺义医院、延庆医院、平谷医院、怀柔医院，建立了中医医联体模式。中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（简称：两办意见）以及国家药监局出台的《药品注册管理办法（修订稿）》都明确提到了建立区域伦理委员会。北京市属中医院区域伦理委员会依托于医院已建立的中医医联体模式，实现了医联体内医、教、研一体化建设，通过具体的科研帮扶，将总院作为三甲医院已建立的相对完善的伦理审查及管理机制输出到基层医院，提高了中医医联体内各家医疗机构的整体伦理建设和审查水平，促进区域内科研发展和创新。

在区域伦理委员会办公室建设及审查实践的过程中，总院及各托管医院力求通过完善制度、广泛开展培训等方式提高研究者的科研能力和伦理意识。研究者作为临床试验的实施者，是保证临床试验质量及受试者安全和权益的直接责任人和关键主体[1]。因此，提高临床试验研究团队中各位研究者的伦理意识，才能保护受试者的利益，减少受试者在参加研究过程中可能遇到的风险，完善整个受试者保护体系。

1 明确临床科研开展伦理审查重要性

1.1 初始审查

1.1.1 科学性

医学临床研究项目研究方案的科学性是至关重要的。研究者需要全面考虑研究方案设计的科学性，数据收集及评估的可行性。只有研究目的明确、具有科学价值和完整研究设计的临床研究项目才是符合伦理要求的。

药物临床试验机构承担的多中心临床试验，通常是由各中心的多位研究者按照同一试验方案同时进行临床试验[2]。承担新药或器械临床试验的药物临床试验机构均已通过国家药品监督管理局（NMPA）药物临床试验机构资格认定及认定后的复核，定期接受国家和地方药监部门的监督检查。承担的多中心临床试验的研究团队人员均已获得《药物临床试验质量管理规范》（GCP）培训证书，熟悉临床试验实施前及实施过程中的各个环节。临床方案设计过程中，多中心研究者召开的多次方案讨论会，可以从多个角度全面把控项目试验方案的科学性和可行性。

现阶段的科研立项课题研究，特别是省部级以上的课题，在课题的申报评审过程中，经过院内、院外多轮专家评审，研究方案的研究目的、试验方法、评价指标等方面的设计相对合理，具有科学性和创新性。现在由研究者发起的研究项目（Investigator-Initiated Trial，IIT）越来越多。IIT 类项目的探索范围更为广泛，其探索性创新疗法，存在很多不确定性与未知的风险，项目实施过程中存在较多质量问题[3]。申请开展涉及人的生物医学研究科研项目，在提交伦理审查前，应获得医疗卫生机构学术委员会科学性审查通过[4]。因此，科研处等医疗机构负责科研的主管部门需要对此类在院内开展的临床研究进行科学性审查，有效实施学术委员会的审查机制，提高学术委员会的审查质量，协助研究者评审论证并完善其临床研究项目的科学性、可行性和创新性。在该类临床研究的项目实施过程中，科研处、伦理委员会办公室需要进行持续的监管，以协助项目研究者IIT 研究的顺利开展，随时把关审核项目进行过程中遇到的问题，同时更加保护参加该项目研究受试者的权益。

1.1.2 伦理性

我国现行的《药物临床试验质量管理规范》专门规定了研究者的职责。研究者应履行的职责[1]，包括具备必要的资质，参与制定方案的职责，严格执行方案的职责，熟悉试验药物相关信息的职责，配置试验相关条件的职责，按时完成临床试验的职责，知情同意的职责，做出临床试验相关的医疗决定的职责，保障受试者安全的职责，保证数据质量的职责，接受监查、稽查和检查的职责，商定临床试验的费用的职责，撰写总结报告的职责，中止临床试验的职责，使用和管理试验用药品的职责，保存临床试验资料的职责。

其中研究者需要履行的知情同意的职责、保障受试者安全的职责等是研究项目审查及实施过程中伦理性的重要体现。知情同意是保护临床受试者的基本措施之一[5，6]，也是伦理审查的重要内容。但是，在临床试验过程中，研究者在知情同意过程中存在着执行告知的人员不合规，告知信息过少，忽视知情的互动过程，知情过程未特别关注弱势群体，知情同意书签署不合规等诸多问题[7]。医疗机构的科研管理部门、伦理委员会及其办公室，需要对临床医护人员等研究者进行持续培训，使其充分理解知情同意和受试者保护的重要性。项目研究者需要在其开展的临床试验中严格遵守伦理原则，对受试者所参加的临床研究进行全部充分的信息告知，使受试者在完全理解研究相关内容的前提下，自愿签署知情同意书，并参加该项临床试验。研究者与受试者所签署的知情同意书，是具有法律效力的合同文件。

1.2 跟踪审查

包括修正方案审查、不依从/违背方案审查、严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）审查、年度定期跟踪审查、暂停/终止研究审查、研究完成审查等在内的各类型跟踪审查，是伦理委员会对项目进行持续监管的方式。在临床试验项目实施过程中，项目的研究者在受试者保护过程起着重要的作用。伦理的后续跟踪审查，可以协助研究者在关键环节进行必要的质控。

在日常的伦理审查过程中，经常会发现，研究者对提交伦理各类型跟踪审查的缺乏相关的概念或意识。例如，在执行经伦理委员会批准的研究方案过程中，自行对研究方案进行了修订，但未通过伦理审查批准。在伦理委员会办公室通知提交年度/定期跟踪审查报告，审查提交材料时才发现相关问题，造成研究的不依从/违背方案。因此，需要反复培训并强调研究者的伦理意识，以及在项目进展过程中遇到任何问题，随时咨询科研管理部门或是伦理委员会办公室，寻求帮助，而非想当然的认为自己的更正是为了研究的顺利开展，为了受试者的利益，而忽视了伦理审查和执行伦理批准文件的关键性步骤。年度/定期跟踪报告是研究者向伦理委员会提交的项目详细进展报告，为伦理委员会评估研究的风险受益比进行评价的依据。因此，按照伦理批件规定的跟踪审查频率时间节点，及时向伦理委员会提交年度/定期跟踪审查报告，是项目研究者的责任。伦理审查和监管的力度是需要持续加强的。提高研究者对伦理跟踪审查的认识和重视，做到主动报告、积极配合，力争提高临床研究项目的科学性、伦理性和安全性。

2 提高临床研究伦理培训广度及深度

临床研究机构对机构内项目研究者进行有针对性的科研方法学培训及医学伦理培训是十分必要的。通过全面的伦理学培训，使承担项目的研究者、即将申报项目的低年资医师、参与临床试验的医学研究生了解伦理学发展的历史，认识伦理审查的必要性和重要性，掌握临床试验过程中涉及的伦理关键点，强化科研诚信的观念，保护受试者的安全，主动维护受试者的权益。

2.1 培训内容

作为临床医学高校附属的研究型医院，需要医疗机构范围内对已承担临床试验项目研究者和可能承担或参与临床试验的低年资医师、医学生进行科研方法学以及伦理方面的专项培训，强化研究团队成员的科研诚信，掌握科研设计的专业知识，积累临床试验的经验。通过持续全面的培训，达到让研究者了解临床试验全过程中涉及的各项伦理问题，提炼伦理关键点及相关的报告、审查、批准流程，争取经过高效的培训，使研究者了解并掌握伦理审查的目的和意义，初步掌握临床试验开展前伦理申请材料的准备，在临床试验进行的过程中，严格按照伦理委员会批准最新版本的研究方案、知情同意书等文件进行。在项目实施的过程中，如发生任何与受试者权益相关的问题，都应该及时向伦理委员会报告。通过对项目研究者进行国家相关法律法规、伦理初始审查、跟踪审查及相关标准操作规程（Standard Operating Procedure，SOP）等内容的培训，使研究团队增强接受伦理审查的意识，主动积极配合伦理委员会工作，将受试者的权益时刻放在第一位，配合伦理委员会对该项目的审查和持续监管。

2.2 培训方式

伦理培训的方式，可以针对不同的研究者进行制定。培训的主要目的是使研究者团队以及医疗机构中与受试者保护体系相关的各部门提高伦理审查的意识，明确伦理审查要点，完善受试者保护的具体实施细则。对研究者进行有针对性的培训计划制定和实施落实是十分重要的。医疗机构在主办或承办的各期科研方法学培训班、学术会议中，可以增加伦理审查等相关培训课程，使研究者在学习并掌握科研设计的过程中，加强伦理及受试者保护的意识。随着新媒体形式的出现和广泛应用，可以通过网络课程、视频培训、共享学习材料等方式对研究者进行更加便捷的伦理培训。在医院信息系统（Hospital Information System，HIS）、钉钉APP或是其它机构的办公系统添加伦理培训的内容和模块，都可以有效的提高伦理培训的覆盖面，加强伦理培训的力度。

2.2.1 主要研究者

主要研究者负责研究项目的试验设计、方案依从和质量控制。主要研究者应该把科研诚信放在首要位置，保证临床试验的质量，同时更应该保障受试者的安全和权益。主要研究者首先应该完成GCP（Good Clinical Practice）培训，每年都应该接受临床试验和伦理方面的专项培训。在准备并承担临床试验的过程中，作为项目的主要研究者，必须要参与研究方案制定，熟悉临床试验相关资料，了解试验药物的性质、作用、疗效及安全性等信息，对临床试验相关的人员和设备具有支配权。

2.2.2 低年资医师

对于低年资医师，可能仅是参与过科室团队进行的临床试验项目，对临床试验及伦理审查的整体流程并不熟悉，虽然经过一定的科研及伦理培训，但是在实际操作和掌握的过程中还存在欠缺和不足。但是，低年资医师作为临床试验研究团队的成员，往往是与受试者密切接触的人员，完成知情同意告知、保护受试者隐私、研究过程不良事件等各类型临床试验中具体事项的落实者。因此，对研究团队中低年资医师进行伦理及受试者保护相关内容的培训，可以提高其伦理意识，增强其保护受试者安全的概念，使其主动维护受试者的权益。

医疗机构应该注重培训低年资医师的科研及伦理意识，定期对住院医师进行GCP 及伦理的相关培训，保证其作为临床试验研究人员的资质。同时，鼓励临床医师主动学习，了解临床试验的相关法规、临床研究设计、受试者保护等知识，提升自身GCP 意识，为今后作为项目的主要研究者申请临床试验并具体组织实施临床研究做好充分的准备，为医疗机构持续提升临床试验的质量打下坚实的基础。

2.2.3 临床医学生

大学普遍未系统性开设正规伦理教育，导致伦理教育和培训缺失[8]。伦理意识及基础伦理教育应该从医学院校的学科建设开始，通过大学期间伦理相关知识的培训，强化医学生的科研诚信及伦理意识，自觉将伦理意识贯穿于整个临床试验的研究过程中，时刻关注并有效控制临床研究的风险受益比。自2019 年开始，中国中医科学院研究生院在《医学科研方法学》的研究生课程中，加强了《医学科学研究中的伦理学问题》专题课程，以提高研究生的科研伦理意识。

2.3 培训效果

伦理培训和伦理意识的提升是一个循序渐进、逐步加强的过程。当前承担临床试验的主要研究者，多数是在干中学，在不断主动学习中自我提升。只有在医学生和低年资医生等科研的有生力量中不断加强伦理培训，才能使其熟悉临床试验方案设计、科研方法学、受试者招募、知情同意告知、真实准确完整及时记录研究数据，确保临床研究的科学性和伦理的合规性。从研究者的层面，主动采取有效的自我监督和严格的质量控制，确保研究开展过程中，项目执行的进度和质量。

3 通过有效沟通提升研究者伦理意识

3.1 伦理委员会及其办公室

研究者在开展临床试验时，首先接触的是伦理委员会办公室。在伦理培训欠缺，研究者伦理意识不足的情况下，伦理委员会办公室需要在日常工作中，通过电话、邮件、短信、面谈等多种方式，与项目研究者不断沟通，使其逐渐了解伦理申请材料的准备、伦理审查的流程、跟踪审查的报告及实际意义。即使今后，通过全面深入的科研方法学及伦理培训，达到医学在校生、临床医生、科研人员的全员伦理培训，伦理委员会办公室仍然需要关注对研究者提交伦理审查申请、接受伦理审查及伦理跟踪审查过程中可能出现的诸多问题。因为课堂或培训材料中的法律法规和具体要求，需要通过研究者真正准备开展研究项目或在项目实施过程中，遇到问题，得到伦理委员会及其办公室的协助，问题得到解决后，才会真正体会到相关要求的作用和意义。伦理委员会及其办公室需要对新担任研究项目的主要研究者适时进行检查，以确保项目实施过程中研究者自觉遵守伦理原则，保护受试者的权益。

理想的伦理委员会与研究者不是审查与被审查、监督与被监督的关系[9]。伦理委员会与研究者应该是良好的合作关系，通过相互配合，保障临床试验安全性数据完整记录，共同保护参加临床试验受试者的利益。

3.2 第三方伦理评估及认证

医院伦理审查水平及受试者保护体系的建立，可以通过外部认证评估不断得到完善和提升。经国家认监委批准的中医药研究伦理审查体系认证（Chinese Accreditation Program，CAP）[10]，通过评估组织机构、伦理委员会、伦理委员会办公室、研究人员，对伦理审查体系进行全面系统的评估认证。CAP 认证重视研究者在临床试验全过程中所起的重要作用，通过准备并接受CAP 认证，可以提升医疗机构研究者的伦理意识，全面弥补现阶段研究者队伍中人员普遍存在的伦理意识欠缺的不足。CAP 认证以评促建，对于规范和促进临床试验发展具有重要的指导和监督作用。

临床研究人员对受试者保护负有首要责任[11]。通过世中联CAP 认证，以及由国家卫生健康委医学伦理专家委员会和中国医院协会牵头建立的我国临床研究伦理审查委员会评估等第三方行业组织的评估及认证，将推动临床研究的进一步规范，不断加强伦理审查制度建设和能力建设，达到保护研究受试者权利和福祉的宗旨。

4 构建受试者保护体系强化伦理意识

临床试验受试者的保护，是需要医疗机构管理部门批准建立相互协作的多个委员会和部门组成的人类研究保护体系（Human Research Protection Program，HRPP）实现的。HRPP体系包括HRPP办公室、医学伦理委员会及其办公室、利益冲突管理委员会、质量管理委员会（包括下设的项目质控组）、科学审查委员会、放射管理委员会、教育培训委员会、药物临床试验机构办公室（机构办）、科研处、临床试验药房和合同管理委员会等多个部门。在HRPP 体系中，各部门独立运作，互相协调合作，旨在促进临床科学研究健康有序发展。通过构建医疗机构的受试者保护体系，教育培训委员会与继续教育办公室、伦理委员会办公室（机构办）、科研处和疾控处合作，针对机构内研究者制定年度教育培训计划，使已承担或即将承担临床试验项目的研究者具备相应的伦理意识，通过考核监督机制提高研究者的伦理水平。教育培训委员会定期对其教育培训的结果和质量做出评估，进行持续质量改进，以全面提升机构内研究者的伦理意识。

5 结语

保护受试者的权益是临床研究机构的责任[5]。在构建北京市属中医院区域伦理委员会的过程中，研究者的科研素养和伦理意识是区域伦理建设的重要一环。研究者作为临床试验项目的发起人和项目全面实施的负责人，需要提升GCP 意识，并且加强伦理意识。在临床试验过程中，研究者需要确保临床研究项目的科学性及伦理的合规性，时刻评估研究的风险与受益，严格全程的质量管理，加强对受试者的保护。在机构开展临床研究的过程中，需要完善受试者保护体系的构建，通过多部门联合制定完善的、行之有效的培训及考核制度，提升研究者的伦理意识，落实伦理审查，加强跟踪审查，保证参加临床研究受试者的安全。