子宫内膜病变的疾病分类特征和“异病同治”共性发病机制的思考＊

师 伟，张 芳，李盼盼，葛晓晨，石雅馨，张绪丹，程文秀，孙孟瑶，徐 丽

（1. 山东中医药大学附属医院妇科 济南 250014；2. 山东中医药大学第一临床医学院济南 250014；3. 山东大学附属省立医院中医科 济南 250021）

子宫内膜病变疾病是由女性内分泌免疫失调、局部创伤感染等因素诱发的内膜结构异常及其功能紊乱疾病，临床可表现为崩漏、痛经、腹痛、不孕、癥瘕等。笔者在研究课题支撑下，根据子宫内膜生理机能亢进、减退或或局部创伤的常见主要特征，提出子宫内膜疾病的类病概念，共3种分类方法：①子宫内膜功能亢进性疾病；②子宫内膜功能减退性疾病；③子宫内膜功能损伤性疾病。

1 子宫内膜功能亢进性疾病

1.1 疾病概念

子宫内膜功能亢进性疾病是女性子宫内膜生理机能超过正常生理状况，以月经不调、不孕、子宫出血异常等主要临床表现的一类疾病。基于文献回顾梳理，主要有子宫内膜息肉（Endometrial Polyp，EP）、无排卵性异常子宫出血（Abnormal Uterine Bleeding Ovulatory dysfuncation，AUB-O）、子宫内膜异位症（Endomentriosis，EMs）、子宫腺肌病（Adenomyosis，AM）、子宫内膜癌（Endometrial Carcinoma，EC）皆属于子宫内膜功能亢进性疾病范畴。

1.2 中医病因病机

祖国医学无“子宫内膜功能亢进性疾病”的记载，根据其临床表现，可将其大体分为“妇科痛证”及“妇科血证”，主要涵盖以下几个病种：“癥瘕”“崩漏”“五色带”。子宫内膜息肉虽有多种月经异常的临床表现，目前主要对应于中医妇科学的“癥瘕”，病因为内外寒热湿邪与血相搏，瘀阻胞宫；气虚无以运血而成瘀；气滞则血行不畅而至瘀；痰阻胞宫而日久成瘀[1]。EP 的核心病机为“痰瘀互结”。AUB-O 目前对应于中医妇科学的“崩漏”，或因虚（肾虚、脾虚）或因实（血热、血瘀）损伤冲任不能固摄经血[4]。从实际临床表现分类，病程短急者以热、瘀为主，发病日久者以“虚、瘀”为重。EMs、AM亦同属“癥瘕”范畴，其关键病理因素为“瘀血”，其基本病机为“瘀血阻滞胞宫、冲任”。研究表明[2]“活血化瘀法”以内分泌、免疫功能、血管生成为纽带，调控内膜（异位）的生长——说明“血瘀”立论的可靠性。亦有报道根据其内膜特点（远隔种植转移、侵袭性生长），提出从“瘀毒”理论进行了化瘀消癥、解毒凉血治疗，临床疗效可靠[3]。EC归属于中医学“癥瘕”“崩漏”“五色带”范畴，常见病因是脾虚湿盛、素体阴虚、脾肾阳虚，主要病机为实邪（痰浊、湿热、瘀毒）蕴结胞宫，损伤冲任，久则暗耗气血，败损脏腑[1]，关键病机以“痰浊、湿热、瘀毒”为主导而兼脏腑亏虚，化痰祛瘀、清热解毒兼以扶助正气是辨证施治的治疗方向。

分析子宫内膜功能亢进性疾病的5 个代表病种，共性病机为“血瘀”，属于始发且贯穿全程核心病机，“痰浊”为病程演进伴发病机，是否兼有“热毒”决定了病情的轻重和预后，病势转归为早期以实为主而发展为由实致虚的虚实夹杂特征。通过“异病同治”的病机归纳，“瘀”“痰”“热毒”是内膜亢进性类病机不同阶段演进发展和中医诊治机理研究的中轴线。

1.3 西医发病机制

1.3.1 病种关联性

源于子宫内膜亢进状态的病种，在临床上存在合病或并病率高的特征，体现了其共同的内膜异常机制，更容易通过合病的组合方式，发现局部调控的共性通路，既有关联性也有差异性。一项回顾性研究表明卵巢型EMs 患者（105 例）的子宫内膜病理特征；易发生内膜病变（28.57%），EP（21.90%）明显高于子宫内膜单纯增生（6.67%）[5]。卵巢型和腹膜型患者的EP 发生率明显低于深部浸润型EMs[6]，这可能与不同类型的EMs 发病机制不同有关。就对内膜（在位）的影响而言，深部浸润型EMs 影响更为深远[7]。在病种关联性方面，AM 与子宫内膜单纯增生关系密切。一项大型回顾性研究显示年龄、子宫腺肌病、高空腹血糖水平、高血压与EP 显著相关，而多发EP 单独与AM 有关[8]。同时，宫腔镜下所见结合组织病理，发现EP 是复发性子宫内膜增厚（绝经期和围绝经期）的主要原因[9]。在进展为EC方面，AUB-O 患者可能性高于正常女性，在EC（雌激素依赖型）癌前病变方面，子宫内膜增生、EP是其主要表现形式[10]。

1.3.2 机制关联性

性激素靶点失调是子宫内膜功能亢进的先导机制，研究发现[11]，EP 发病的主要机制为雌激素不断刺激局部内膜组织过度增生：孕激素受体异常沉默无抵抗增值作用；Ems、AM 的发病机制主要为雌激素促进内膜（异位）的粘附、侵袭和血管生成：β-catenin 与核转录因子TCF3/LEF1 结合，启动下游靶基因VEGF、MMP9[12]；同时，内膜增生与雌激素过度刺激密切相关，Nwachukwu JC 等[13]认为子宫内膜增生异常诱发EC 的关键因素为雌孕激素失衡——雌激素作用增加和或孕激素作用减少。关键靶基因“PTEN”异常表达是发生子宫内膜功能亢进疾病的始动因素。PIEN 与子宫内膜息肉关系密切：EP 形成中存在PTEN 蛋白低表达[14]；Ems 发生与PTEN 突变或表达缺失密切相关：miRNAs 可通过上调PTEN 促进内异症的发病；PTEN的水平下调可提高在位、异位内膜的增生和抗凋亡能力，致使AM 病灶不断进展；PIEN 亦与子宫内膜增生关系密切：PIEN 基因缺失可对抗孕激素，继而进展为持续性病变[15,16]。

分析子宫内膜功能亢进性疾病的5 个代表病种，虽为不同病种，但从中医病机演进的思路提示了这5种疾病具有内在的共性病理生理机制，比对分析5 个病种的各自研究热点通路，即共同发病机制集中在雌孕激素靶点失调，其中的PTEN 通路可能是细胞增殖/凋亡失衡的代表性信号通路，围绕PTEN 通路的交叉通路及其关键靶点，可能放大了子宫内膜细胞失控状态，反映了疾病的病情程度和进展转归，这一结论对于寻找和确定这5 个病种的各自关键靶点、有效药物的研究靶点选择，起到了持简御繁的指导作用。

2 子宫内膜功能减退性疾病

2.1 疾病概念

子宫内膜功能减退类疾病是指因内分泌免疫失调、宫腔操作、局部创伤感染等因素导致子宫内膜功能较正常出现不同程度减退的一类疾病。基于文献回顾梳理，薄型子宫内膜、宫腔粘连（Intrauterine Adhesion，IUA）、子宫内膜容受性低皆属于子宫内膜功能减退类疾病范畴。

2.2 中医病因病机

中医古籍虽无“子宫内膜功能减退性疾病”描述，对应于中医妇科学的“月经过少”“闭经”“不孕症”的临床表现。薄型子宫内膜对应于“月经过少”，以先天禀赋不足肾精乏源和后天脾胃虚弱气血化生不足为本，冲任气血瘀滞失和为标。IUA 常对应于中医妇科学的“闭经”“痛经”及“不孕”等，以肾虚为本，以血瘀为标。一方面IUA 多有宫腔操作史，易耗先后天之精，此为“虚”。另一方面术后护理失宜导致余血未净，邪气与血搏结阻滞冲任，此为“瘀”。子宫内膜容受性降低对应于中医妇科学的“不孕”等范畴，目前虽然对其病因病机无统一认识，但是其主要病因病机可归纳为虚实两个面，虚者以肾虚、气血两虚为主，实者以血瘀为主。

分析子宫内膜功能减退性疾病的3 个代表病种，共性病机为“肾虚血瘀”，属于始发且贯穿全程核心病机。子宫内膜功能减退性疾病以肾精亏虚为本，以“气滞、血瘀、痰浊”阻滞为标。须注意的是，亦可兼有虚实夹杂之证。“虚”为贯穿疾病始终的病机，“血瘀”是疾病发生的关键，气血运行通畅程度决定了疾病预后与轻重。“虚”“瘀”是内膜功能减退机制密切关联病机。

2.3 西医发病机制

2.3.1 病种关联性

宫腔操作史、继发感染均可引起薄型子宫内膜的发生与发展。一方面，患者子宫内膜过于脆弱或术者操作不当，易损伤子宫内膜基底层，严重者可造成内膜不可逆性损伤，而导致薄型子宫内膜的发生。另一方面，继发感染（急慢性宫腔感染、生殖系统结核、自然流产引起）可改变子宫内膜微环境，以子宫内膜干细胞为纽带，以抑制子宫内膜增殖为靶点，诱发薄型子宫内膜[17]。有学者发现，宫腔感染是IUA 发病的高危因素，病理证实，慢性炎细胞和及其分解产物在IUA患者的子宫内膜组织中表达过多[18]。Richter 等报道[19]，当子宫内膜超过1.4 cm 时，临床妊娠率明显下降。另有研究表明，当内膜过厚、过薄均会影响胚胎的植入，故一个适宜范围内的子宫内膜厚度方可满足妊娠所需[20]。

基于以上研究，推测薄型子宫内膜患者的子宫内膜容受性低于正常妇女。IUA亦可从多方面导致子宫内膜容受性降低[21]，现研究证实，宫腔粘连后，纤维组织取代正常的内膜组织，发生纤维化降低子宫内膜容受性。

2.3.2 机制关联性

Garcia 等研究显示[22]，薄型子宫内膜与雌激素受体表达异常关系密切，在子宫内膜増殖修复过程中，雌激素受体起至关重要作用，研究发现子宫内膜受损后，雌激素受体活性下降甚至表达量减少。一旦子宫内膜对雌激素的敏感性下降，则其再生能力降低，从而形成薄型子宫内膜。然而，雌激素受体表达异常是否为薄型子宫内膜的核心发病机制，有待进一步研究：雌激素和降低螺旋动脉阻力的药物的应用尚未获得明确临床疗效。有研究表明，ER是诱发IUA的核心内分泌因素：IUA 中ER 水平增高而PR 水平无明显变化[23]。研究表明，ER、PR 降调节是保持良好的内膜容受性的关键[24]：在内膜与胚胎发育过程中，二者同步化程度在一定程度上决定了子宫内膜容受性，ER、PR 降调节异常以“内膜与胚胎发育非同步化”为纽带，降低子宫内膜的容受性。在信号通路方面，“表达于内膜细胞中的PI3K/AKT 信号通路异常”是薄型子宫内膜发生发展的重要机制之一。一方面，一项临床研究通过对比薄型内膜与正常内膜，发现AKT、p-AKT 及PI3K 蛋白三者呈正相关[25]。另一方面，Le 也进行了对比研究，发现三者在增殖期的薄型子宫内膜中呈低表达[26]。研究发现，调控PI3K/AKT信号通路可能是提高子宫内膜容受性的潜在靶点，PAPPA 通过PI3K/Akt信号通路可上调FUT1/4/8 的表达，一方面可提高人子宫内膜细胞在体外的接受度[27]，另一方面促进滋养细胞增殖和粘附[28]，进而提高子宫内膜的接受性。

分析子宫内膜功能减退疾病的3个代表病种，“肾虚血瘀”以虚为主的共性病机将这类病种联系起来，共同指向雌激素靶点失调是基本的发病机制，PI3K/AKT 信号通路可能是蛋白激活/沉默的代表性信号通路，围绕此信号通路的交叉通路及其关键靶点，可能放大了子宫内膜功能蛋白失控状态，反映了疾病的病情程度和进展转归，对PI3K/AKT 信号通路的深入研究可能是开发内膜功能减退类疾病有效药物的成功大概率研究方向。

3 子宫内膜功能损伤性疾病

3.1 疾病概念

子宫内膜损伤性疾病是指因子宫位置、宫腔兼容性、体质等生理因素或因机械性损伤、局部创伤感染、内分泌免疫失调等病理因素导致子宫内膜局部形态创伤及功能紊乱的一类疾病。现依据各疾病共同的病因病机和临床表现，可将子宫内膜炎、IUD出血副反应、瘢痕憩室（Cesarean scar diverticulum，CSD）归于子宫内膜损伤性疾病。

3.2 中医病因病机

中医古籍虽无“子宫内膜功能损伤性疾病”记载，其临证表现对应于中医妇科学的“妇人腹痛”“带下病”“经期延长”“月经量多”。急性子宫内膜炎以热毒壅盛、湿热阻滞的病机多见，常伴有气血壅滞；慢性子宫内膜炎具有“难消、难溃、难敛”的发病特点，迁延难愈，其核心病机主要表现为以下2 个方面：气滞血瘀、正气亏损兼有湿热[29]。IUD 出血副反应的核心发病因素是“金刃损伤，经血不固”，其核心病机为“血瘀”，具有瘀久化热耗气伤阴的致病特点[30]。CSD 的主要的发病机制表现为“内外”两个方面。在内因方面，或子宫内膜在“湿热与瘀血搏结”的作用下蚀疮成腔，或术后患者“气阴两伤”，阴虚则子宫切口失于濡养，气虚伤口则失于收敛，瘢痕迁延难愈。在外因方面，邪毒由表入里，化热与瘀血互结则经漏不止。故CSD 病机以“瘀热互结”为标，“气虚”为本[31,32]。

分析子宫内膜功能损伤性疾病的3 个代表病种，中医对本病的病因病机认识，以“实虚夹杂”为主，邪气实为气滞血瘀兼以湿热，正气虚为气阴两虚，邪气实是疾病起始阶段的主导病机，实邪贯穿于整个疾病过程，且由“瘀、热、湿”演变为“湿、热、瘀”，其与气阴两虚之虚的比例决定了病程的长短和预后，与病情轻重程度、复发次数和治愈效果成正比，常见之“瘀热湿兼气阴两虚”。

3.3 西医发病机制

3.3.1 病种关联性

子宫内膜损伤性疾病的病种关联性在于外界侵入性因素造成的内膜炎症及其局部增殖修复性的共性改变[33]。在内膜炎症方面，三者皆出现内膜充血（局灶或弥漫性），间质水肿，宫腔镜可见内膜增厚、发白、表面不规则等炎性改变。在子宫内膜刺激性增生方面，出现有蒂且小于1 mm 的息肉，并伴有局灶或弥漫性改变。宫腔镜下亦证实了内膜充血与间质水肿是微小息肉存在的必要前提，三者具有共性存在的关系。

3.3.2 机制关联性

免疫因子如金属基质蛋白酶-9、白细胞介素的减少是子宫内膜炎发生发展的核心因素之一，发病机制主要与以下几个通路关系密切：TGF-β/Smads 信号传导通路[34]、Shh 信号通路[35]、VEGF 信号通路及Notch 信号通路。在TGF-β 方面，通过调节细胞生长与修复参与子宫内膜炎的发生，在VEGF方面，通过促进成纤维细胞的肉芽组织修复[36]参与子宫内膜炎的发展，研究亦证实，在子宫内膜损伤修复中，notch 蛋白存在过度激活现象，并过度积累于内膜损伤位置处。IUD 出血副反应主要发病机制表现在以下3 个方面：宫内节育器机械压迫、宫腔局部微环境/生化物质改变、内膜局部受体（以雌孕激素受体为主）变化[37]。在调控通路方面，主要与ERK1/2和PI3K 信号通路、TGF-β信号通路密切相关。在ERK1/2 和PI3K 信号通路方面，或通过调节ERK1/2 磷酸化水平促进血小板聚集、修复血管，或通过调控PI3K 的磷酸化水平增强细胞的抗炎和增殖作用。在TGF-β 方面，证实宫腔植入IUD 后，内膜受局部压迫产生炎症反应，且患者腹腔产生大量TGF-β。笔者查阅近十年的文献，发现瘢痕憩室相关通路的研究报导较少。目前研究多数围绕其发病高危因素展开，剖宫产的次数、切口位置、子宫位置、切口缝合技术、感染与瘢痕憩室的发生发展呈正相关关系[38]。

分析子宫内膜损伤类疾病的3 个代表病种，“瘀、热、湿”的中医共性病机共同指向内膜损伤导致的炎症反应，是局部内膜炎症状态的演化过程，这其中的纤维细胞过度活化是基本发病机制，TGF-β 通路可能是子宫内膜损伤类疾病的代表性信号通路，围绕TGF-β 通路的交叉通路及其关键靶点，可能放大了子宫内膜损伤失控状态，本质上是一种人体最为基本的损伤修复过程，但涉及到局部免疫状态，这关系到疾病的病情程度和进展转归，抗炎及调控局部免疫TGF-β通路等是药物研发的重点。

4 讨论

子宫内膜组织是人体内唯一以典型的外在表现周期性自我更新（剥脱/修复）实现其生理功能的特殊器官，承载了女性的生殖功能，更反映着女性内分泌免疫状态。中医妇科学对子宫内膜病变疾病的传统认识主要依据临床症状的分类，集中涵盖了月经病的血证和痛证，杂病的癥瘕、不孕、妇人腹痛等。妇产科学由于超声、妇科检查及局部手术诊治的常规应用，以病因病理进行疾病分类，子宫内膜病变病种不仅具有高发病率，更具有高复发率，属于治疗周期长、单一方案不能应对的疑难病种[39]，由于中医病因病机的抽象概念化和西医病理生理通路的复杂性，明确该类病种的共性发病机制和关键干预环节仍是防治难点。

笔者根据子宫内膜生理机能亢进或减退或局部创伤的特征，率先提出子宫内膜疾病的类病概念。根据对子宫内膜病变类疾病的文献梳理，可以清晰总结出中西医诊治关联靶点：①内膜功能亢进性疾病的5个代表性病种，中医病机以“血瘀、痰浊、热毒”为演进核心，西医发病机制的共性调控靶点为“雌孕激素受体、PTEN 信号通路”[15,16]；②内膜功能减退性疾病的3个代表性病种，中医病机以“肾虚、血瘀”为核心演进，西医发病机制的共性调控靶点为“雌激素受体、PI3K/AKT信号通路”；③内膜功能损伤性疾病的3个代表性病种，中医病机以“瘀热湿兼气阴两虚”为演进核心，西医发病机制的共性调控靶点为“炎症反应、TGF-β调控通路”[34]。

内膜是性激素的主要靶器官，但均以雌孕激素受体数量和状态为基础，可以看到，内膜功能亢进和减退类疾病，与雌孕激素受体状态密切相关，功能亢进类疾病反映了雌孕激素受体数量增多和或敏感性增强，从复杂的通路机制研究中归纳出了PTEN 信号通路指向，对应中医病机实证为主且以血瘀为始发贯穿，PTEN 信号通路的上下游分子调控网络扩展，可能演进为痰浊和热毒内膜亢进性相应病种。内膜功能减退反映了雌激素受体数量降低和或敏感性下降，从机制研究归纳出PI3K/AKT 信号通路指向，对应中医病机肾虚为主，该信号通路的不同状态可能反映了兼有血瘀的特征。内膜损伤疾病反映了局部的慢性炎症状态，从机制研究归纳出TGF-β 调控通路指向，慢性炎症对应中医病机的气阴两虚，TGF-β 通路调控的组织过度修复可能反映了瘀热湿兼气阴两虚病机内涵。笔者以“异病同治”为纽带，从子宫内膜疾病的类病角度探讨共性病机，率先提出中医病机与调控环节的关联性，为选择关键调控通路和靶点提供参考。

中医学“异病同治”理论以病机为核心，能够突破病种诊治限制，这对西医学发病机制研究的各种重点通路选择提供了指导方向，可能提高关键调控靶点揭示的成功率，以子宫内膜病变的类病分类为尝试，通过内膜病变类病分类的中医共性病机和西医调控靶点比对，将从“异病同治、同病异治”的类病概念和跨病种的病机演进，阐释和丰富中医妇科学理论内涵，更对采用现代技术寻找有效药物的研发靶点能提供比对结论，提供该类病种干预措施和新药研发筛选方向的精准性，可能对中西医认识互参，发挥中西医互补优势，提供子宫内膜病变疾病防治研究新思路。