干骺端内局部注射氨甲环酸对无止血带全膝关节置换术失血控制有效性的研究

周翔，赵滨

(贵阳市第四人民医院骨关节外科，贵州 贵阳 550000)

全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)在终末期膝关节疾病治疗中已取得良好疗效。但TKA中需要对股骨远端、胫骨近端截骨，导致截骨面术中、术后失血较多[1-2]。TKA术中常规使用气囊止血带是为了获得更清晰的手术视野，减少术中失血量并有利于骨水泥与关节假体的安装与固定。但对止血带的使用有较大争议，目前公认的观点是松开止血带后可导致术侧肢体血液再灌注损伤，并且由于血液再灌注导致机体纤维蛋白溶解系统激活、细胞损伤、炎症因子释放、术后组织间隙外渗，进一步加重了术后隐性失血[3-6]。因此，如何控制术中显性失血及术后隐性失血已被越来越多的骨科学者所重视。

氨甲环酸因其抗纤溶机制能有效地减少术中、术后失血，降低输血率，且不增加术后血栓形成的风险，已被国内外多篇文献所报道[7-8]。但现有文献报道给药方式、给药途径多样，止血效果不完全一致。Seung等[9]发现，在股骨远端及胫骨近端干骺端给予万古霉素后，局部组织药物浓度可达到静脉给药后的5～9倍，并且药物在骨髓中作用呈剂量依赖性。基于上述原因，我院根据干骺端局部为骨髓类似静脉给药，但又属于局部给药的特点，率先提出干骺端局部给药，设想能达到更优异的效果。于是先期对干骺端使用氨甲环酸进行了动物实验研究，并取得预期结果而没有增加并发症。本研究是基于我院前期动物实验结果，选取2018年2月1日至2018年8月31日贵阳市第四人民医院骨关节外科收治且符合研究纳入标准的TKA患者共40例，采用前瞻性随机对照研究，探讨氨甲环酸干骺端内局部注射对TKA术中及术后失血量控制的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：(1)符合kellgren-Lawrence Ⅳ级的单侧膝关节骨性关节炎并有相关临床症状及体征；(2)无手术麻醉禁忌，符合美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists，ASA)分级标准Ⅰ～Ⅱ级麻醉及手术耐受力良好；(3)经医院伦理委员会审批并已签署伦理知情同意书的患者。排除标准：(1)患者年龄>90岁；(2)患者存在手术及麻醉禁忌，如严重心、肺功能障碍，ASA分级大于Ⅲ级；(3)患者既往已被明确诊断血栓疾病病史、长期应用抗血小板或抗凝药物；(4)患者已被明确诊断凝血功能障碍；(5)明确对氨甲环酸过敏的患者；(6)患者术前血红蛋白浓度(hemoglobin，Hb)<100 g/L；(6)患者术侧膝关节存在感染或翻修；(7)拒绝接受本次研究的患者。

共纳入患者40例，其中男3例，女37例，随机分为两组。氨甲环酸组20例，TKA术前10～20 min给予氨甲环酸静脉滴注(15 mg/kg)[10]，并在TKA术切皮前3～5 min于股骨远端外侧皮质距股骨远端软骨面约8.0～10.0 mm处、胫骨近端外侧皮质距胫骨近端软骨面8.0～10.0 mm干骺端内予骨穿针突破外侧骨皮质刺入松质骨中约1.0 cm，单点注射氨甲环酸各50 mg(稀释于5～8 mL)，无止血带下常规行TKA。对照组20例，在TKA术前10～20 min给予氨甲环酸静脉滴注(15 mg/kg)，无止血带下常规行TKA。两组患者年龄、性别、身体质量指数、术前血容量相比较差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 两组患者一般情况比较

1.2 手术方法

1.2.1 术前准备 完善术前相关检查并排除手术禁忌；告知患者及家属本次研究的目的及方法，并告知其治疗方式均随机应用、本次研究中患方权益及相关手术风险，完全获得患者及家属同意后签署知情同意书；进行术前及术后功能康复宣教，如踝泵运动、股四头肌肌力锻炼、直腿抬高训练以及助行器辅助下使用患肢行走。

1.2.2 治疗方法 为避免不同术者手术操作技术对实验患者失血的影响，两组患者TKA术中均为同一治疗小组医生完成。麻醉满意后，患者取仰卧位，术中全程不使用止血带，术前30～60 min预防性应用抗生素。常规消毒铺巾，按TKA标准手术操作步骤施行手术，所有患者均采用膝前正中切口髌旁内侧入路，术中采取止血钳钳夹、纱布填塞止血，未使用高频电凝止血以便记录失血量，所有患者均采用同一型假体。两组患者髌骨均行髌骨成形术及髌骨周围去神经化治疗。切口的关闭均使用可吸收线逐层连续缝合，手术切口内留置负压引流管1枚并予无菌敷料加压包扎。

1.2.3 术后处理 两组患者术后均予抗生素预防感染、多模式镇痛方案进行镇痛治疗，抗生素于术后24 h内停药；手术切口负压引流管保持夹闭6 h后开放并记录引流量，负压引流管均在24 h以内拔除。术后6～8 h即开始指导患者进行手术侧肢体功能锻炼；两组患者均以《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》进行抗凝治疗[11]。术后Hb<70 g/L伴有症状的患者进行输血治疗；术后按时复查血常规、凝血功能、D-二聚体。两组患者术后第5天复查双下肢血管超声，以明确术后下肢是否形成深静脉血栓；均随访3个月，期间观察有无深静脉血栓形成。

1.3 观察指标 记录两组患者手术前后红细胞压积(hematocrit，Hct)。术前血容量按Nadler公式进行计算[12]，术前血容量=K1×身高(m)3+K2×体重(Kg)+K3，男性：K1=0.366 9，K2=0.032 2，K3=0.604 1，女性：K1=0.356 1，K2=0.033 1，K3=0.183 3；总失血量按Gross方程进行计算[13]，总失血量=术前血容量×(术前Hct-术后最低Hct)+Hct平均；Hct平均=1/2×(术前Hct+术后最低Hct)；隐性失血量=总失血量-术中及术后显性失血量+输血量(1个单位的浓缩红细胞=200 mL的标准红细胞容量)；术中失血量=吸引器瓶中液体量+纱布浸湿血液量-术中使用冲洗液量(我院经测量，每块纱布全部浸湿折合为35 mL血液量)；术后显性失血量=术后引流量+术后切口敷料净增重量。比较两组患者患侧术后7 d的美国特种外科医院(the hospital for special surgery，HSS)膝关节评分，评估两组膝关节早期功能康复情况。

2 结 果

两组患者伤口均一期愈合，术后均未发生严重并发症或死亡，术后7 d经血管彩色多普勒超声均未发现深静脉血栓，随访3个月均未发现症状性深静脉血栓。氨甲环酸组的总失血量、术中失血量、术后显性失血量、显示失血量、隐性失血量上均少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；氨甲环酸组术后输血量少于对照组，差异有统计学差异(P<0.05)，见表2。HSS评分比较，两组术前差异无统计学意义(P>0.05)，术后1周氨甲环酸组优于对照组(P<0.05)，术后1个月两组差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 两组患者失血量、输血量比较

表3 两组患者手术前后HSS评分比较分)

3 讨 论

由于TKA术中需要进行多面截骨，手术期区域有较大的创面持续渗血，术中、术后均存在较多出血。大量相关文献证实，静脉或静脉联合关节腔内局部使用氨甲环酸能有效减少术后失血量[14-15]。氨甲环酸作为一种抗纤溶药物，其作用机理是能与纤溶酶原上的赖氨酸结合位点可逆性结合，导致纤溶酶原不能与纤维蛋白结合，从而阻止纤溶系统激活，防止了纤维蛋白的降解，从而发挥止血作用[16-18]，理论上不增加血栓发生的风险[7-8]。

本研究基于骨组织局部解剖学及生理学基础研究。经过中央管滋养静脉与血循环相通的海绵状静脉窦在骨髓腔内大量存在，这部分静脉网中的压力约为35/25 mm Hg，相当于身体平均动脉压的1/3，比体循环的压力要小很多[19]。当干骺端局部给予氨甲环酸后，药物在干骺端内的血药浓度能迅速达到高峰，且缓慢被吸收进入体循环，能够增加及保持在松质骨创面形成的血凝块，且药物抗纤溶止血作用呈剂量依赖性，随着药物剂量增加氨甲环酸在干骺端髓腔内的止血作用越明显，从而达到减少术中失血及术后隐性失血的作用[10]。本研究中氨甲环酸组术后7 d HSS评分较对照组明显提高，考虑与干骺端内局部应用氨甲环酸后减少术后隐性失血能减少关节腔内积血、减少关节腔内压力及膝关节周围软组织张力有关，从而降低患者术后术区疼痛，使患者得以早期功能康复锻炼；术后1个月两组HSS评分无明显差异，考虑为氨甲环酸组及对照组患者关节腔内血肿机化吸收、肿胀消退后患者术区疼痛较术后早期明显缓解，功能康复评分无明显差异。

本研究氨甲环酸组与对照组行TKA手术治疗全程未使用止血带，氨甲环酸组与对照组间在术中失血、术后失血、输血率上失血量明显减少，考虑与药物进入骨髓腔静脉窦后直接快速发挥抗纤溶作用。动物模型结果显示干骺端注射氨甲环酸将不会导致术后血液的高凝状态、不会诱发深静脉血栓的形成或增加术后血栓形成的风险，TKA术前干骺端直接注射给药，能增强氨甲环酸静脉给药效果从而减少TKA术中显性失血和术后早期(术后3 d)总失血量的作用，并且不会增加血栓形成的风险[20]。

综上所述，初步证明TKA术前干骺端直接注射给药能够减少在无止血带下TKA术中显性失血和术后早期(术后3 d)总失血量，能促进患肢早期功能康复锻炼，并且没有增加血栓形成的风险。进一步研究还需严密监测干骺端局部药物浓度、药物在骨髓内半衰时间以及更大样本量的观察，为该创新性给药途径在临床应用上的安全性与有效性提供更科学合理的理论依据。