脂肪细胞因子在糖尿病发生发展过程中作用机制的研究进展

王晓霞　张定华　史晓伟

[摘要] 脂肪组织不仅是储存脂肪的器官，更是机体内一个重要的内分泌组织[1]，其分泌的许多活性物质，如脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子、抵抗素等参与人体的许多生理病理過程，在维持机体代谢平衡方面发挥着重要的作用，包括葡萄糖、脂质代谢和能量平衡，尤其在胰岛素抵抗（IR）形成的过程有着不可或缺的作用。研究表明，糖尿病早期最主要的干预手段是改善胰岛素的抵抗[2]，脂肪细胞因子水平的低下是发生发展为糖尿病的原因之一[3]。现将几种重要的脂肪细胞因子与糖尿病前期及糖尿病以及糖尿病并发症的关系及其研究进展阐述如下。

[关键词] 脂肪细胞因子;糖尿病前期;糖尿病及其并发症;作用机制;研究进展

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）03-0183-04

[Abstract] Adipose tissue is not only an organ for storing fat， but also an important endocrine tissue in the body. Many active substances secreted by it， such as adiponectin， leptin， tumor necrosis factor and resistin， are involved in many physiological and pathological processes in the human body， which play an important role in maintaining the body's metabolic balance， including glucose， lipid metabolism and energy balance， especially in the process of insulin resistance（IR） formation. Studies have shown that the most important intervention in early diabetes is to improve insulin resistance， and low levels of adipocytokines are one of the causes of the development of diabetes. The relationship between several important adipocytokines and pre-diabetes and diabetes and diabetic complications and its research progress are described below.

[Key words] Adipocytokines; Pre-diabetes; Diabetes and its complications; Mechanism of action; Research progress

我国是世界上糖尿病患病率最高的国家。糖尿病作为一种长期慢性疾病，患者的日常行为及自我管理是决定糖尿病控制与否的关键之一，我国糖尿病的流行特点以2型糖尿病为主[1-3]。糖尿病的发生发展需要经历糖尿病前期（Pre-Diabetes Mellitus，Pre-DM），此期是人体处于糖代谢紊乱的早期，虽然糖耐量轻度受损，但由于存在胰岛β细胞分泌胰岛素的功能紊乱和胰岛素抵抗（Insulin Resitance，IR），因此也被称为糖尿病发病的高危阶段。据流行病学调查[4]，我国18岁以上成年人糖尿病的患病率为10.9%，糖尿病前期的患病率为35.7%，早期对一般人群开展糖尿病主题的健康教育，提高人们对糖尿病防治的知晓度和参与度，及早给予合理饮食、控制体重等健康生活方式的干预，可以有效地延迟和预防2型糖尿病的发生发展。本文主要介绍脂肪细胞因子与糖尿病的联系，为临床对糖尿病的三级预防及发展研究提供新的理论依据。

1 瘦素

瘦素是由瘦素基因ob表达的产物。它的发现使我们对肥胖与糖尿病发病机制的研究有了新的进展[5]。研究表明瘦素对新陈代谢机制的调节主要是通过刺激中枢神经系统或直接作用于肌肉和肝脏，通过激活神经系统、肌肉和肝脏组织中的腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein Kinase，AMPK）来发挥作用[6]。AMPK可抑制蛋白质、脂肪酸等合成过程中高能磷酸化合物腺苷三磷酸（Adennosine triphosphate，ATP）的消耗，亦可促进葡萄糖转运、糖酵解等代谢过程中ATP的合成。相关研究已经证实，瘦素可以抑制胰岛β细胞分泌胰岛素（Glucose-stimulated insulin secretion test，GSIS），降低前胰岛素原的基因表达[7]。瘦素还能增加活性氧介导的β细胞增殖，抑制GSIS，但对细胞凋亡没有影响[8]。研究发现给正常的大鼠注射小剂量的瘦素，可使大鼠体内蛋白类激素发生突变，在大鼠的体重不减轻的情况下，血糖得以有效地控制，给大鼠快速静脉注射一定剂量瘦素，通过刺激胰岛素的敏感性，从而增加对葡萄糖的摄取[9]。有细胞实验显示：瘦素可以调控胰岛素信号通路中的很多分子，如胰岛素受体底物蛋白、PI23K等[10]。瘦素也可活化蛋白和脂质磷酸酶：同源性磷酸酶-张力蛋白（Pentaerythritol tetranitrate，PTEN）及其下游通路，从而激活ATP依赖钾通道，使β细胞膜超极化，最终抑制GSIS，而在瘦素缺陷的2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）ob小鼠中，PTEN基因的缺失可预防β细胞数量和功能缺陷[11-12]。Kellerer M等[13]研究发现胰岛素不仅可作用于脂肪细胞上刺激瘦素的分泌，同时也可作用在瘦素的靶细胞上限制瘦素的功能。以上研究均可说明瘦素可以改善体内胰岛素的功能。

瘦素与胰岛素之间存在双向的反馈调节机制，瘦素可以抑制胰岛素分泌，胰岛素也可以刺激瘦素分泌，一旦这种双向调节机制遭到破坏，就会导致胰岛素分泌过甚，刺激肥胖基因过度表达，发生肥胖，肥胖是诱发糖尿病的危险因素之一[14]，在糖尿病发病早期出现高胰岛素血症，促进了糖尿病的发病。研究表明，小鼠体内的瘦素基因缺陷，胰岛素分泌过多，表现为小鼠极度肥胖和食欲增加，适当补充瘦素后，可观察到小鼠的食欲明显减退，致使体重减轻[15]。在经济快速发展、人民生活水平不断提高的今天，瘦素作为调节糖代谢的激素，被广泛关注。在糖尿病前期，提高对瘦素的重视，可维持机体的能量平衡，进而延缓糖尿病的发生与发展，为今后对糖尿病的研究带来了新的希望。

2 脂联素

脂联素由244个氨基酸组成[16]。Scherer等[17] 1995年在小鼠脂肪组织中成功发现脂联素（Acrp30）。Maeda等[18]1996年克隆出人脂联素基因，开创了对脂肪细胞因子研究的新时代。有调查研究发现，血清脂联素水平在机体代谢方面发挥重要的作用，糖尿病患者血清低脂联素水平与胰岛素抵抗明显相关[19]。对13个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNPs）进行研究发现-11426（A/G）的SNPs对糖尿病患者空腹血糖水平影响较大，也有研究表明，-11377（G/C）的SNP与身体质量指数（Body Mass Index，BMI）有关[20]。大量的研究已经证实脂联素可使机体对葡萄糖的吸收增加，通过增强糖异生作用，抑制肝糖原的合成，从而使胰岛素的敏感性增强，而IR在T2DM发生发病过程中扮演着重要的角色，是糖尿病发病的最主要原因之一。有学者猜想BMI可能会对脂联素与IR之间关联性的强弱有影响，但校正BMI后，发现脂联素与IR之间的关联性仍然很强，甚至更强[21]。因此脂联素的发现在糖尿病发生发展过程中的研究有着不可或缺的重要性。

3 抵抗素

抵抗素是由114个氨基酸多肽组成，是在研究噻唑烷二酮衍生物（Thiazolidine，TZDs）的作用位点时发现的。研究发现，抵抗素可能是连接肥胖和胰岛素抵抗的纽带[22]。抵抗素水平越高，胰岛素抵抗就越严重，患糖尿病的风险就越增加[23-24]。血浆抵抗素水平与遗传的关系较为密切[25]，为此有学者对国内外人群的抵抗素基因（Resistin，RETN）单核苷酸多态性（SNP）与抵抗素水平及2型糖尿病之间的关系进行了研究，结果发现位于RETN上游启动子区的变异具有较大的遗传效应[26]。相关学者通过对SNP-420 C/G位点与糖尿病的关系进行Meta分析[27，28]，结果发现血浆抵抗素水平与遗传的关系非常密切。

有动物实验研究表明通过饮食诱导的肥胖小鼠，其血浆抵抗素水平升高，给其注射抵抗素后，会使小鼠的胰岛功能受损及糖耐量减低。给正常的小鼠注射一定剂量的抵抗素后，小鼠体内胰岛素水平随血糖的增加而增加，表明小鼠的糖耐量受损，是由胰岛素的敏感性下降所致的，而不是胰岛β细胞功能受损不能分泌胰岛素[29]。细胞试验也可观察到抵抗素可以抑制胰岛素作用于胰岛β细胞对葡萄糖的摄取而降低胰岛素的作用[30]。修良昌等[31]通过研究发现，抵抗素在人体脂肪组织中的表达水平较低，可能与肥胖有一定的联系，但在糖尿病患者血中抵抗素水平高低如何干扰胰岛素的作用仍需进一步研究。因此抵抗素的发现为今后对研究抵抗素与肥胖及糖尿病的发生发展机制开辟新的途径。

4 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF-α）

肿瘤坏死因子（TNF-α）作为脂肪组织分泌的一种重要的炎症细胞因子，可结合组织细胞的受体激活多重信号传导通路，产生多种炎性介质，并影响糖代谢的异常[32]。有研究表明，TNF-α对糖尿病及其并发症尤其对糖尿病肾病的发生发展起着重要作用[33]。研究发现，肥胖大鼠通过高血糖造模后，其胰岛细胞分泌的胰岛素敏感肽Nesfatin-1增加，促进胰岛β细胞分泌胰岛素。给肥胖大鼠静脉注射Nesfatin-1和胰岛素能持续降低血糖，表明TNF-α水平与糖脂代谢异常、IR的逐步加重有关，其与2型糖尿病胰岛素抵抗呈正相关[34]。TNF-α作为脂肪组织分泌的一种重要的脂肪炎性因子，不仅调控胰岛素抵抗，也参与脂质的生成与代谢。有研究表明，给高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠进行脂质代谢的干预，TNF-α含量的调控在大鼠肝脏中联合用药能使大鼠肌肉中较高的数值降低[35]。因此炎症因子（TNF-α）在糖尿病的发生发展过程中对胰岛素抵抗起到重要的作用，进而能有效地控制血糖。

5 酰化刺激蛋白

酰化刺激蛋白（Acylation-ulating protein，ASP）是由补体C3、B因子及D因子三种蛋白质相互作用而产生的，通过结合细胞表面的受体C5L2，促进脂肪细胞甘油三酯（Triglyceride，TG）的合成及葡萄糖的转运，从而调控人体脂质代谢。邓秀娟等[36]通过对18名正常人给予脂肪餐后观察到ASP与TG呈正相关，ASP可促進TG的合成和增加血清游离脂肪酸的清除率。有研究表明，ASP可直接刺激胰岛素的释放，从而能有效控制血糖。也有研究表明2型糖尿病、肥胖、冠状动脉粥样硬化性心脏病等代谢性疾病患者血ASP水平升高，予清淡饮食干预后，体重有所下降的同时，ASP水平也下降，表明血ASP水平与BMI呈正相关。综上所述，酰化刺激蛋白的发现促使对糖尿病的研究进展达到一个新的领域。

6总结

目前我国已经成为全球糖尿病患病人数最多的国家，糖尿病前期的发病率较糖尿病更高。脂肪组织作为人体一个重要的内分泌组织，其分泌的脂肪细胞因子对机体脂质代谢和维持能量平衡方面发挥重要的作用，脂肪细胞因子对糖尿病前期、糖尿病以及糖尿病并发症的发生发展有着不可忽视的影响。因此深入探讨上述脂肪细胞因子和激素水平的作用机制有助于今后在糖尿病前期及时干预及预防，延缓其发生发展为2型糖尿病，以及在改善糖尿病患者生活质量及延缓其并发症的发生，减少致死致残率方面开辟新的途径。

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（收稿日期：2019-10-08）