左心耳封堵术对非瓣膜性房颤患者预防卒中的安全性及有效性事件单组率的Meta分析

何伟喜　彭金华　刘志辉

[摘要] 目的 对LAAO在非瓣膜性房颤患者预防卒中治疗的有效性和安全性事件进行Meta分析。 方法 以“left atrial appendage occlusion”和“atrial fibrillation”为关键词检索PubMed、EMbase、Cochrane数据库，以“左心耳封堵术”和“心房颤动”为关键词检索万方数据库和CNKI数据库筛选出2005年7月20日～2018年5月20日刊出的左心耳封堵术预防卒中的所有随机对照试验（RCTs），并进行筛选和评估，再采用STATA 8.0软件进行Meta分析。结果 共纳入16项研究，共2350例患者。Meta分析结果显示，卒中事件发生率为1.5%（95%CI：0.9～2.1），心源性/神经源性死亡发生率4.8%（95%CI：0.1～9.5），装置表面血栓形成发生率2.6%（95%CI：1.5～3.6），心包填塞发生率1.5%（95%CI：1.0～2.0），空气/设备栓塞发生率0.8%（95%CI：0.3～1.4），大出血发生率2.1%（95%CI：1.1～3.1）。 结论 LAAO治疗非瓣膜性房颤预防卒中效果较好、安全性较高、并发症较少，值得临床推广应用。

[关键词] 心房颤动;左心耳封堵术;有效性;安全性

[中图分类号] R541.75          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）03-0019-06

[Abstract] Objective To conduct a meta-analysis of the effectiveness and safety of LAAO in the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. Methods The PubMed，EMbase and Cochrane database were searched using the "left atrial appendage occlusion" and "atrial fibrillation" as the keywords. And the Wanfang database and CNKI database were searched using the "left atrial appendage occlusion" and "atrial fibrillation" as the keywords. All randomized controlled trials（RCTs）of the left atrial appendage occlusion for stroke prevention from July 20，2005 to May 20，2018 were screened and evaluated. And meta-analysis was performed using STATA 8.0 software. Results A total of 16 studies including 2350 patients were included. Meta-analysis showed that the incidence of stroke events was1.5%（95%CI：0.9-2.1）; the incidence of source/neurogenic death was 4.8%（95%CI：0.1-9.5）; the thrombotic rate of the surface of the device was 2.6%（95%CI：1.5-3.6）; the rate of pericardial tamponade was 1.5%（95%CI：1.0-2.0）; the rate of air/device embolization was 0.8% （95%CI：0.3-1.4）; the incidence of major bleeding was 2.1%（95%CI：1.1-3.1）. Conclusion LAAO is effective in the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation，with high safety and few complications. It is worthy of clinical application.

[Key words] Atrial fibrillation; Left atrial appendage occlusion; Effectiveness; Safety

心房顫动（atrial fibrillation，AF）是最常见的心律不齐，且患病率仍在增加[1]。大约30%的脑卒中患者因房颤发生卒中的风险是非房颤患者的4～5倍[1]。房颤引起的卒中严重影响患者的生活质量，且可导致患者残疾甚至死亡。目前最常用的治疗手段是口服抗凝药物，但长期口服抗凝药物会增加患者的出血风险，亦有部分患者存在抗凝禁忌或拒绝口服药物治疗，致使患者依从性差。

非瓣膜性房颤（Non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者的血栓90%形成于左心耳（Left atrial appendage，LAA）[2]。为了提高患者依从性和不增加出血风险的情况下降低卒中风险，研究者提出一种替代策略为左心耳封堵术（Left atrial appendage occlusion，LAAO）[3]。已有PROTECT-AF和PREVAIL 2项研究报道，LAAO治疗相比于华法林为非劣效性，但主要安全性终点的非劣效性并未实现。为了更好地了解LAAO预防卒中的价值，特对LAAO在非瓣膜性AF患者中的有效性及安全性进行系统的回顾和Meta分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型：LAAO治疗非瓣膜性房颤有效性和安全性的随机对照试验及队列研究;（2）研究对象≥20例，患者年龄≥20岁，随访时间≥2个月;（3）有房颤病史，且CHA2DS2-VASc评分≥2分或CHADS2评分>1分;（4）每项研究至少包括LAAO的有效性和安全性相关的结果。排除标准：（1）对已发表的数据进行二次分析;（2）与研究目的无关的文献及基础研究;（3）患者接受了心脏瓣膜手术或房颤消融术;（4）研究数据不完整者。

1.2 文献检索及筛选

以“left atrial appendage occlusion”和“atrial fibrillation”为关键词检索PubMed、EMbase、Cochrane数据库，以“左心耳封堵术”和“心房颤动”为关键词检索万方数据库和CNKI数据库，检索时间2005年7月～2018年5月。审阅文献摘要及全文，结合文献纳入排除标准进行筛选，最终提取资料包括：（1）文献相关资料：文章题目、作者、文献来源、发表日期;（2）研究对象的基本信息：研究对象的一般资料（年龄、性别、CHADS2评分或CHA2DS2-VASc评分）、同步治疗的方法（阿司匹林、氯吡格雷、华法林等）、封堵器类型、随访时间和结果;（3）结局指标：LAAO治疗非瓣膜性房颤有效性和安全性的相关事件，其中有效性相关事件包括随访期间出现的卒中、血栓形成、死亡等;安全性相关事件包括未安全植入、术中栓塞、心包填塞、心包积液、空气/设备栓塞、术中大出血、术中猝死等。

1.3 文献质量控制

采用MINORS（Methodological index for nonrandomized studies）标准对文献质量进行评价，包括研究目的的明确性、纳入患者的连贯性、数据收集的前瞻性、结局终点的符合性、终点指标评价的客观性、随访时间的符合性、失访率、样本量估算、对照组选择、对照时间、基线是否相同及统计学分析等12项指标。每项0～2分，最高分值24分，16分及以上表示所筛选文献质量较高[4]。

1.4 统计学分析

采用STATA统计学软件（Version 8，STATA，College Station，TX）进行Meta分析。应用固定效应模型和随机效应模型分析LAAO治疗非瓣膜性房颤预防卒中的安全性和有效性相关事件的异质性。可信限设置为95%，双侧检验，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛查结果

共计检索到文献1376篇，包括1156篇英文文献和220篇中文文献。逐层筛选后最终纳入16篇文献（2个RCT及14个cohort研究），筛选过程见图1。

2.2 文献质量评价结果

对纳入的文献根据MINORS标准进行评价，结果如下：所纳入的14篇文献均属于高质量文献，2篇属于低质量文献。

2.3 所纳入研究对象的一般资料

共有2350例患者被纳入分析，平均年龄约72岁，其中男性约占62.7%，2269例封堵器植入成功，成功率为96.6% 16项研究随访时间仅有1项低于6个月，13项随访时间超过12个月，15项研究描述了同步治疗的方法，仅1项研究未描述。各项研究CHADS2评分见表1。

2.4 LAAO有效性相关事件

成功行左心耳封堵术的2269例患者共出现79例有效性相关事件，其中卒中事件38例，封堵器表面血栓形成事件26例，心源性/神经源性死亡事件15例，见表2。

2.5 LAAO安全性相关事件

所纳入的16项研究中出现不同的安全事件109例，其中心包填塞47例，空气/设备栓塞16例，大出血事件46例，见表3。

2.6  LAAO有效性相关事件单组率的Meta分析

卒中事件發生率统计学异质性检验=14.70，df=10，P=0.143，I2=32.0%，纳入研究的11篇文献异质性较弱，选用固定效应模型，合并率为Rate（卒中）=0.015，其95%CI：0.9～2.1;心源性/神经源性死亡事件发生率统计学异质性检验=7.23，df=2，P=0.027，I2=72.3%，纳入研究的3篇文献存在异质性，选用随机效应模型，合并率为Rate（卒中）=0.048，其95%CI：0.1～9.5;装置表面血栓形成事件发生率统计学异质性检验=4.27，df=6，P=0.641，I2=0.0%，纳入研究的7篇文献无异质性，选用固定效应模型，合并率为Rate（卒中）=0.026，其95%CI为：1.5～3.6。见图2～4。

2.7 LAAO安全性相关事件单组率的Meta分析

心包填塞事件发生率统计学异质性检验=15.30，df=13，P=0.289，I2=15.0%，纳入研究的14篇文献几乎不存在异质性，选用固定效应模型，合并率为Rate=0.015，其95%CI：1.0～2.0;空气/设备栓塞事件发生率统计学异质性检验=8.31，df=7，P=0.306，I2=15.7%，纳入研究的8篇文献几乎不存在异质性，选用固定效应模型，合并率为Rate=0.008，其95%CI为：0.3～1.4;大出血事件发生率统计学异质性检验=17.42，df=9，P=0.043，I2=48.3%，纳入研究的10篇文献存在异质性，选用随机效应模型，合并率为Rate=0.021，其95%CI：1.1～3.1。见图5～7。

2.8不同随访时间亚组分析各组年卒中事件单组率的Meta分析

当随访时间<12个月，卒中事件发生率不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.355）;随访时间≥12个月，卒中事件发生率统计学异质性较弱（I2=23.4%，P=0.236）。选用随机效应模型，合并率为Rate=0.017，其95%CI为：0.9～2.5;随访时间<12个月时，卒中发生率为0.007，其95%CI为：-0.2～1.7;随访时间≥12个月时，卒中发生率为0.02，其95%CI为：1.1～2.9。见图8。

3讨论

房颤是常见的心律失常，多见于心血管病患者，其主要并发症是血栓栓塞人体重要器官，最大的危害是脑卒中[1]。华法林是预防房颤血栓的常用治疗药物，但因其出血并发症、治疗窗窄、与其他药物及食物出现相互反应等现象，所以限制了其临床应用。由于房颤患者血栓多分布在左心耳，因此对于华法林不耐受及抗拒长期口服华法林的房颤患者，可给予左心耳封堵术。此方法属于微创术，创伤小、患者耐受度高。虽然国外有大量研究证明左心耳封堵术的有效性及安全性，但国内对此种方法的远期疗效研究报道较少[5]。为进一步探讨其临床效果，本研究通过严格筛选，最终纳入16项共2350例进行左心耳封堵术的研究。各项研究对象均为房颤患者，但研究间存在临床异质性，原因可能是研究对象的房颤类型、性别、年龄、所在地等存在差异。

诸多临床随机对照试验证实左心耳封堵术在房颤预防脑卒中方面的安全性及有效性，其技术也在不断发展，但也存在一定的不足。从左心耳封堵术的安全性及有效性相关事件统计结果可得出不良事件的异质性较大。可能是主要因为不同研究中患者的房颤类型、种族、随访时间存在差异。同时还可能是样品数量较少、研究者技术水平和操作熟练程度存在差异，从而导致不良事件的异质性较大。

心源性脑卒中是房颤最严重的并发症。口服抗凝药物预防血栓栓塞存在依从性差、出血率高等问题，且价格昂贵，导致其应用的局限性。指南中明确指出对具有高血栓栓塞风险且长期口服抗凝药物禁忌的患者可采用左心耳封堵术。有研究发现，左心耳封堵术缩短了P波宽度，减少了心房复极化的离散度，提示总体心房事件发生下降。另有报道指出左心耳可能有内分泌功能，保留左心耳进行封堵术可以减少液体潴留等并发症。

本研究卒中事件发生率为1.5%、心源性/神经源性死亡发生率为4.8%及装置表面血栓形成发生率为2.6%。在安全性相关事件中，心包填塞事件发生率为1.5%，空气/设备栓塞事件发生率0.8%，大出血事件发生率2.1%。分析原因可能与小样本低质量研究纳入有关，提示临床应提高手术水平，规范操作流程，术前详细评估患者病情，并制定相关的预防措施，预防安全事件的发生。随访期卒中发生率结果显示，随访期12个月内卒中发生率低于随访期>12个月的发生率。因此，延长随访期，卒中发生率不会随着随访期的时间延长而显著增加。

综上所述，LAAO治疗非瓣膜性房颤效果较好，未显著增加相关并发症，安全性相对较高，可作为治疗非瓣膜性房颤预防卒中的治疗方案。为进一步证实LAAO治疗非瓣膜性房颤预防卒中的有效性及安全性，未来需要进行更多、更细致、多区域、多种族的随机对照试验。

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（收稿日期：2019-08-21）