黄芪注射液辅助治疗肺结核合并糖尿病疗效及作用机制研究*

李小月，张艳丽，曹 光，杨 卫，武 丽，杨红叶，陈 厦

1.解放军联勤保障部队第九八〇医院(石家庄 050082)；2.河北省保定市传染病医院 (保定 071000)；3.河北省秦皇岛市卫生学校 (秦皇岛 066000)；4.河北省保定市第一中心医院呼吸科 (保定 071000)；5.河北医科大学第二医院 (石家庄 050000)

肺结核和糖尿病均是临床上常见的多发病，糖尿病患者自身代谢紊乱、免疫功能受损，极易并发肺结核，糖尿病患者的肺结核患病率比非糖尿病者高3～7倍[1]，二者同时存在，互相负面影响，使得患者普遍症状严重、耐药率高、疗程长、疗效差[2]。常规抗结核药物化疗毒副反应严重，患者依从性较低，且部分药物与疾病之间存在互相抑制，如抗结核药异烟肼干扰糖代谢，使血糖波动[3]；有报道称[4]糖尿病合并肺结核患者血浆中利福平的最高血药浓度是肺结核患者的二分之一。当肺结核和糖尿病同时存在时，单纯采用西药治疗易互相干扰，降低疗效。多篇文献报道[5-6]中药辅助治疗糖尿病合并肺结核效果显著。本文研究黄芪注射液对肺结核合并糖尿病患者的辅助治疗作用，通过观察其对患者机体T淋巴细胞亚群及IL-6、MCP-1、TNF-α水平的影响来揭示其初步作用机制。

资料与方法

1 一般资料 选择2016年1月至2017年12月在本院诊断为肺结核合并糖尿病的患者80例，按照信封法随机分为对照组和观察组各40例。对照组男22例，女18例，年龄39～54岁，平均(48.8±10.3)岁，肺部1～2个空洞24例，3～4个空洞16例，均为继发性肺结核；观察组男23例，女17例，年龄40～56岁，平均(50.4±9.5)岁，肺部1～2个空洞23例，3～4个空洞17例，均为继发性肺结核；两组在性别、年龄、肺结核分类、肺部空洞等情况上均无明显差异，具有可比性(P>0.05)。

肺结核的诊断依据按照中华医学会结核病学分会制定的《肺结核诊断和治疗指南》，糖尿病的诊断以美国糖尿病学会发布的2014年糖尿病诊断标准为依据。入组的患者均采用细菌学检查确诊为肺结核，且病史为3～12个月；胸片显示病人肺内有结核病灶，且含肺部空洞；同时患有2型糖尿病，且血糖水平控制良好；所有患者均同意参加该项研究。

2 治疗方法 两组患者均给予常规抗结核药物治疗，参考《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》制定治疗方案为2HRZES/6HRE，总疗程为8个月，包括强化期2个月和继续期6个月，强化期用药异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素，1次/d，继续期用药异烟肼、利福平、乙胺丁醇，1次/d；其中观察组在对照组的治疗基础上加用黄芪注射液(10 ml/支，国药准字Z13020999)，强化期每日1次静脉滴注；继续期改为黄芪颗粒(国药准字Z20113052)口服，3次/d。

3 评价指标

3.1 病灶吸收情况：采用胸部X射线检查两组治疗后病灶的吸收情况。恶化表示已有病灶的扩散或产生新的病灶；不变表示现有病灶无任何明显变化；吸收表示病灶的吸收程度小于原病灶的50%；显著吸收表示病灶的吸收程度大于或等于原病灶的50%。病灶有效率=(显著吸收例数+吸收例数)/总例数×100%。

3.2 空洞变化情况：采用胸部X射线检查两组治疗后肺部空洞的变化情况。空洞增大指空洞直径增大1/2及以上；空洞不变指空洞的直径缩小1/2以内或空洞的直径增大1/2以内；空洞缩小指空洞的直径缩小1/2及以上；空洞闭合指阻塞闭合或空洞完全闭合；空洞闭合率=空洞闭合例数/总例数×100%。

3.3 T淋巴细胞亚群的测定：采用流式细胞仪检测治疗前后所有患者外周血中T淋巴细胞亚群的比例，T淋巴细胞亚群主要包括有CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

3.4 细胞因子TNF-α及MCP-1的测定：采用酶联免疫法(ELISA)检测所有患者治疗前后血清中细胞因子TNF-α、MCP-1的变化情况。

3.5 细胞因子IL-6的测定：采用ELISA法检测所有患者治疗前后血清中细胞因子IL-6的变化情况。

结 果

1 病灶变化情况比较 观察组有效35例，总有效率为87.5%，与对照组的有效27例，总有效率为67.5%相比，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 治疗后两组患者病灶变化情况比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2 空洞变化情况比较 观察组的空洞闭合率15.0%与对照组35.0%相比，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗后两组患者空洞变化情况比较 [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

3 T淋巴细胞亚群变化情况比较 治疗后对照组CD3+和CD4+均显著升高(P<0.05)，CD8+和CD4+/CD8+无明显改变；观察组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均显著升高(P<0.05)，CD8+显著降低(P<0.05)；治疗后与对照组比较，观察组的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均明显提高(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后的T淋巴细胞亚群变化比较

注： 与治疗前比较，*P<0.05； 与对照组比较，#P<0.05

4 细胞因子TNF-α及MCP-1变化情况比较 治疗后，两组的TNF-α、MCP-1水平均明显降低(P<0.05)；且治疗后观察组TNF-α及MCP-1水平，相比于对照组，显著降低(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组细胞因子TNF-α及MCP-1变化比较 (ng/L)

注： 与治疗前比较，*P<0.05； 与对照组比较，#P<0.05

5 细胞因子IL-6变化比较 治疗后，对照组的IL-6水平由(68.37±10.98)ng/L明显降低至(51.63±7.79)ng/L(P<0.05)；观察组的IL-6水平由(69.91±12.32) ng/L降低至(38.37±6.90)ng/L(P<0.05)；治疗后两组相比差异有统计学意义(P<0.05)。

讨 论

肺结核的发生发展与机体的免疫功能有关，当感染肺结核后，机体发挥以T细胞免疫为主，多种细胞因子协同参与的免疫应答，随着感染时间的延长，导致机体免疫功能低下，细胞因子失衡；糖尿病患者由于代谢紊乱造成机体免疫功能损伤，长期的高糖刺激也导致机体呈微炎症反应状态[7]。在糖尿病和肺结核的发病机制中，T淋巴细胞介导的细胞免疫起着重要的作用。T淋巴细胞亚群主要包括CD3+、CD4+和CD8+，其中CD3+和CD4+淋巴细胞为具有协助和诱导作用的T细胞，CD8+则代表具有阻抑和毒性效应的T细胞。如果机体内的CD3+和CD4+淋巴细胞降低，CD8+淋巴细胞升高，就意味着机体的细胞免疫功能受到了一定的损伤[8]。王爱辉[9]等报道糖尿病合并肺结核患者存在严重的细胞免疫和体液免疫功能紊乱。患者外周血中CD8+显著高于健康者，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显低于健康者。此外，细胞免疫过程中产生的一些细胞因子也影响了疾病的发生和发展。Th1和Th2细胞是由CD4+T淋巴细胞分化而成，Th1细胞因子主要参与细胞免疫过程，例如白介素-2、白介素-12等；Th2细胞因子则主要参与体液免疫过程，如白介素-4、白介素-10等[10-11]。患者发病后，体内的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)会趋化和激活单核细胞，刺激单核巨噬细胞系统不断产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，诱导内皮细胞分泌黏附分子，使炎性反应细胞向病变部位集合，形成过表达状态，加深机体的炎症程度，直接或间接导致血管内皮细胞受损，并可引起糖尿病的血管病变[12]。MCP-1的持续高水平表达也会使白细胞大量被募集，形成组织破坏性损伤。MCP-1还参与调解免疫应答，诱导抑制性细胞因子，从而抑制T细胞的功能[13]。综上所述，调整肺结核合并糖尿病患者的免疫功能状态，平衡患者体内的细胞因子失衡是治疗过程中的重要切入点。黄芪注射液是从中药黄芪中提取的有效部位精制而成的中药制剂，主要活性成分为黄芪多糖和皂苷类化合物，现代研究表明，其具有改善机体单核巨噬细胞功能，调节Th1/Th2平衡，对机体的免疫功能有明显的调节作用[14-15]。

从中医理论来说，肺结核和糖尿病，古时分别谓之“肺痨”和“消渴症”。关于肺痨的病因病机，不外乎有内外两因，外因为感染“痨虫”，内因则为正气虚弱，不能抵御外邪，主要病位在肺，中医上按照病情的轻重及病程的长短等将“肺痨”划分为四型，分别为肺阴亏虚、阴虚火旺、气阴两虚、阴阳两虚，不论是何型，病机皆为阴虚。“消渴症”出自于《素问奇病论》。至于消渴的病机病因，有多种说法，如先天不足，饮食肥甘，劳欲过度等，典籍《医方考消渴门》中有记载云：“消渴，无水也”，“无水”意味着津液的亏虚，此处说明了“阴虚”亦为“消渴症”的主要病机，并且消渴日久多有兼症“或蒸热虚汗，肺痿劳嗽”，可见“消渴症”易并发“肺痨”早已被发现。两病的病机皆初起为阴虚证，两病合并后则阴虚日重，阴损及阳，气阴两虚，阴阳俱虚，治疗上宜益气养阴为上。针对以上病因病机，本次研究的观察组采用黄芪注射液辅助治疗肺结核合并糖尿病患者，黄芪性微温，味甘，归肺脾经，可大补脾肺之气，益卫固表，具有补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹之功效。

本文研究黄芪注射液辅助治疗肺结核合并糖尿病患者的临床疗效，结果显示辅助给予黄芪注射液后，患者病灶吸收有效率为87.5%，肺部空洞闭合率为35.0%，与对照组(病灶吸收有效率67.5%，空洞闭合率15.0%)相比，具有显著性优势，说明，黄芪注射液辅助治疗肺结核合并糖尿病具有显著的疗效。黄芪注射液辅助治疗可显著提高患者体内T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，恢复机体受损的免疫功能；降低患者体内过高的TNF-α、MCP-1水平，改善患者因TNF-α和MCP-1过度表达而引起的炎症损伤状态；降低患者体内的IL-6水平，抑制Th1/Th2漂移，促进Th1/Th2平衡，从而发挥疗效。